Los factores de Yamanka reprograman las células en células madre embrionarias fluorinpotentes,
hacen que las células restablezcan su identidad celular (por lo que las células olvidan sus funciones y los órganos a los que estaban destinadas) utilizando solo 4 factores de programación
(Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM)) La exposición a factores de reprogramación durante un tiempo suficiente permite revertir la edad de la célula sin borrar su identidad.
Esta es la base para la reprogramación celular parcial.
En un estudio publicado en Nature, los científicos informan su efecto sobre la neurogénesis, la creación de nuevas neuronas.
Aumento de la producción de neuroblastos;
Atrás quedaron los días en que una idea errónea común era que los cerebros más viejos no producían nuevas neuronas.
Desde entonces, los científicos han descubierto que ciertas áreas del cerebro, como el hipocampo y la zona subventricular (SVZ),
contienen nichos neurogénicos que dan lugar a nuevas neuronas incluso en la edad adulta.
Sin embargo, este proceso se ralentiza considerablemente con la edad.
En su estudio, los investigadores utilizaron el clásico cóctel Yamanaka OSKM.
Muchos investigadores se han preocupado por cómo aumentar la eficiencia de la reprogramación y reducir los riesgos de tumores,
tumores principalmente asociados con c-Myc, pero este no fue el caso en este estudio.
En primer lugar, los científicos optaron por la reprogramación de todo el cuerpo creando ratones genéticamente modificados que expresan OSKM cuando se los trata con un desencadenante molecular:
en este caso, doxiciclina.
Utilizando la secuenciación de ARN unicelular, los investigadores descubrieron que con la edad, la proporción de neuroblastos, los precursores inmediatos de las neuronas, entre los descendientes de las células madre neurales (NSC), disminuye, lo que indica una neurogénesis alterada.
El tratamiento revirtió esta tendencia y devolvió la proporción de neuroblastos a niveles juveniles.
A continuación, los investigadores utilizaron un modelo de ratón aún más sofisticado en el que la expresión de OSKM estaba restringida espacialmente a la SVZ únicamente.
Curiosamente, esta restricción les permitió aumentar el tiempo de expresión de OSKM a lo que sería letal en un modelo de cuerpo completo y funcionaría de forma segura.
El efecto sobre las NSC y los neuroblastos fue incluso más impresionante que en la reprogramación de todo el cuerpo.
Métricas neuronales reprogramadas
Para evitar efectos en todo el nicho, los investigadores también realizaron experimentos con NSC cultivadas in vitro.
Al igual que un organismo vivo, las NSC obtenidas de ratones viejos produjeron una proporción menor de neuroblastos que las obtenidas de ratones más jóvenes.
El tratamiento de las NSC con OSKM aumentó la proporción de neuroblastos en su progenie,
lo que sugiere un efecto regenerativo de "volver a la normalidad".
Sin embargo, son las neuronas, no los precursores de neuroblastos, lo que en última instancia nos interesa.
¿El tratamiento dio como resultado el nacimiento de más neuronas? Al parecer, sí.
En ratones, los neuroblastos derivados de SVZ migran a la región olfativa, donde se convierten en neuronas maduras (esto muestra lo importante que es el sentido del olfato para estos animales).
Con la edad, este proceso se ralentiza drásticamente.
El tratamiento con OSKM aumentó el número de neuronas nacidas en el bulbo olfatorio, aunque no a niveles juveniles.
Utilizando la transcripción unicelular y la validación de inmunotinción, encontramos que la reprogramación parcial de todo el cuerpo en ratones ancianos revierte parcialmente el defecto relacionado con la edad en la proporción neuroblástica en el nicho neurogénico SVZ.
Este efecto de "rejuvenecimiento" se puede reproducir apuntando a la propia SVZ para una reprogramación parcial, lo que indica un fenómeno intrínseco.
Además, la reprogramación parcial de antiguas NSC en cultivos celulares mejora de forma autónoma su diferenciación en progenitores neuronales.
El estudio en cuestión revela el efecto de la reprogramación parcial en cerebros viejos al probar sistemáticamente su efecto en varios tipos de células diferentes.
El estudio completo:
