I fattori Yamanka riprogrammano le cellule in cellule staminali embrionali fluorinpotenti,
fanno sì che le cellule resettino la loro identità cellulare (così le cellule dimenticano le loro funzioni e gli organi a cui erano destinate) utilizzando solo 4 fattori di programmazione
(Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc (OSKM)) L'esposizione ai fattori di riprogrammazione per un tempo sufficiente permette di invertire l'età della cellula senza cancellarne l'identità.
Questa è la base per la riprogrammazione parziale delle celle.
In uno studio pubblicato su Nature, gli scienziati riferiscono il suo effetto sulla neurogenesi, la creazione di nuovi neuroni.
Aumento della produzione di neuroblasti;
Sono ormai lontani i tempi in cui un malinteso comune era che i cervelli più vecchi non producessero nuovi neuroni.
Da allora, gli scienziati hanno scoperto che alcune aree del cervello, come l'ippocampo e la zona subventricolare (SVZ),
contengono nicchie neurogeniche che danno origine a nuovi neuroni anche in età adulta.
Tuttavia, questo processo rallenta notevolmente con l'età.
Nel loro studio, i ricercatori hanno utilizzato il classico cocktail Yamanaka OSKM.
Molti ricercatori si sono preoccupati di come aumentare l'efficienza della riprogrammazione e ridurre i rischi di tumori,
tumori principalmente associati a c-Myc, ma non era questo il caso in questo studio.
In primo luogo, gli scienziati hanno optato per una riprogrammazione dell'intero corpo creando topi geneticamente modificati che esprimono OSKM quando trattati con un trigger molecolare:
in questo caso, la doxiciclina.
Utilizzando il sequenziamento dell'RNA di singole cellule, i ricercatori hanno scoperto che con l'età, la proporzione di neuroblasti, i precursori immediati dei neuroni, tra i discendenti delle cellule staminali neurali (NSC), diminuisce, indicando una neurogenesi compromessa.
Il trattamento ha invertito questa tendenza, riportando la proporzione di neuroblasti ai livelli giovanili.
Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino ancora più sofisticato in cui l'espressione dell'OSKM era spazialmente limitata solo alla SVZ.
È interessante notare che questa restrizione ha permesso loro di aumentare il tempo di espressione di OSKM a un livello che sarebbe letale in un modello a corpo intero e ha funzionato in modo sicuro.
L'effetto sulle NSC e sui neuroblasti è stato ancora più impressionante che nella riprogrammazione dell'intero corpo.
Metriche neuronali riprogrammate
Per evitare effetti di nicchia, i ricercatori hanno anche condotto esperimenti con NSC coltivate in vitro.
Proprio come un organismo vivente, le NSC raccolte da topi anziani hanno prodotto una percentuale inferiore di neuroblasti rispetto a quelle raccolte da topi più giovani.
Il trattamento delle NSC con OSKM ha aumentato la proporzione di neuroblasti nella loro progenie,
suggerendo un effetto di tipo rigenerativo "riportare le cose alla normalità".
Tuttavia, in definitiva, ciò che ci interessa sono i neuroni, non i precursori dei neuroblasti.
Il trattamento ha portato alla nascita di più neuroni? Apparentemente sì.
Nei topi, i neuroblasti derivati da SVZ migrano nella regione olfattiva, dove diventano neuroni maturi (questo dimostra quanto sia importante l'olfatto per questi animali).
Con l'età, questo processo rallenta notevolmente.
Il trattamento OSKM ha aumentato il numero di neuroni nati nel bulbo olfattivo, anche se non a livelli giovanili.
Utilizzando la trascrizione di una singola cellula e la validazione mediante immunocolorazione, abbiamo scoperto che la riprogrammazione parziale dell'intero corpo nei topi anziani inverte parzialmente il difetto correlato all'età nella proporzione neuroblastica nella nicchia neurogenica SVZ.
Questo effetto di "ringiovanimento" può essere riprodotto prendendo di mira la stessa SVZ per una riprogrammazione parziale, indicando un fenomeno intrinseco.
Inoltre, la riprogrammazione parziale di vecchie NSC in colture cellulari migliora autonomamente la loro differenziazione in progenitori neurali.
Lo studio in questione rivela l'effetto della riprogrammazione parziale nei cervelli anziani testando sistematicamente il suo effetto su diversi tipi di cellule.
Lo studio completo:
