Les facteurs Yamanka reprogramment les cellules en cellules souches embryonnaires fluorinpotentes,
ils amènent les cellules à réinitialiser leur identité cellulaire (les cellules oublient ainsi leurs fonctions et les organes auxquels elles étaient destinées) en utilisant seulement 4 facteurs de programmation
(Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (OSKM)). L'exposition aux facteurs de reprogrammation pendant un temps suffisant permet d'inverser l'âge de la cellule sans effacer son identité.
C'est la base de la reprogrammation partielle des cellules.
Dans une étude publiée dans Nature, des scientifiques rapportent son effet sur la neurogenèse, la création de nouveaux neurones.
Production accrue de neuroblastes ;
L'époque où l'on croyait à tort que les cerveaux plus âgés ne produisaient pas de nouveaux neurones est révolue depuis longtemps.
Depuis lors, les scientifiques ont découvert que certaines zones du cerveau, comme l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ),
contiennent des niches neurogènes qui donnent naissance à de nouveaux neurones même à l'âge adulte.
Cependant, ce processus ralentit considérablement avec l'âge.
Dans leur étude, les chercheurs ont utilisé le cocktail classique Yamanaka OSKM.
De nombreux chercheurs se sont demandé comment augmenter l'efficacité de la reprogrammation et réduire les risques de tumeurs,
tumeurs principalement associées au c-Myc, mais ce n'était pas le cas dans cette étude.
Tout d'abord, les scientifiques ont opté pour une reprogrammation du corps entier en créant des souris génétiquement modifiées qui expriment OSKM lorsqu'elles sont traitées avec un déclencheur moléculaire :
dans ce cas, la doxycycline.
En utilisant le séquençage d'ARN unicellulaire, les chercheurs ont découvert qu'avec l'âge, la proportion de neuroblastes, les précurseurs immédiats des neurones, parmi les descendants de cellules souches neurales (NSC), diminue, indiquant une neurogenèse altérée.
Le traitement a inversé cette tendance, ramenant la proportion de neuroblastes à des niveaux de jeunesse.
Ensuite, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris encore plus sophistiqué dans lequel l'expression d'OSKM était spatialement limitée à la SVZ uniquement.
Fait intéressant, cette restriction leur a permis d'augmenter le temps d'expression de l'OSKM à ce qui serait mortel dans un modèle du corps entier et de fonctionner en toute sécurité.
L'effet sur les NSC et les neuroblastes était encore plus impressionnant que dans la reprogrammation du corps entier.
Mesures neuronales reprogrammées
Pour éviter des effets à l'échelle d'une niche, les chercheurs ont également mené des expériences avec des NSC cultivées in vitro.
Tout comme un organisme vivant, les NSC récoltés sur des souris âgées ont produit une proportion de neuroblastes inférieure à celles récoltées sur des souris plus jeunes.
Le traitement des NSC avec OSKM a augmenté la proportion de neuroblastes dans leur descendance,
suggérant un effet de type régénératif permettant de « ramener les choses à la normale ».
Cependant, ce sont les neurones, et non les précurseurs des neuroblastes, qui nous intéressent en fin de compte.
Le traitement a-t-il entraîné la naissance d'un plus grand nombre de neurones ? Apparemment, oui.
Chez la souris, les neuroblastes dérivés du SVZ migrent vers la région olfactive, où ils deviennent des neurones matures (cela montre à quel point le sens de l'odorat est important pour ces animaux).
Avec l'âge, ce processus ralentit considérablement.
Le traitement OSKM a augmenté le nombre de neurones nés dans le bulbe olfactif, mais pas aux niveaux juvéniles.
En utilisant la transcription unicellulaire et la validation de l'immunocoloration, nous constatons qu'une reprogrammation partielle du corps entier chez des souris âgées inverse partiellement le défaut lié à l'âge dans la proportion neuroblastique dans la niche neurogène SVZ.
Cet effet de « rajeunissement » peut être reproduit en ciblant le SVZ lui-même pour une reprogrammation partielle, indiquant un phénomène intrinsèque.
De plus, la reprogrammation partielle des anciens NSC en culture cellulaire améliore de manière autonome leur différenciation en progéniteurs neuraux.
L'étude en question révèle l'effet de la reprogrammation partielle dans les vieux cerveaux en testant systématiquement son effet sur plusieurs types de cellules différents.
L'étude complète :
