Les facteurs de Yamanaka reprogramment les cellules en cellules souches pluripotentes induites (iPSC), similaires aux cellules souches embryonnaires.
Ils amènent les cellules à réinitialiser leur identité cellulaire (les cellules oublient ainsi leurs fonctions et les organes auxquels elles étaient destinées) en utilisant seulement 4 facteurs de reprogrammation
(Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (OSKM)). Une exposition aux facteurs de reprogrammation pendant une durée suffisante permet d'inverser l'âge de la cellule sans effacer son identité.
C'est la base de la reprogrammation cellulaire partielle.
Dans une étude publiée dans Nature Aging, des scientifiques rapportent son effet sur la neurogenèse, la création de nouveaux neurones.
Une production accrue de neuroblastes ;
Il est révolu le temps où une idée fausse courante était que les cerveaux âgés ne produisent pas de nouveaux neurones.
Depuis, les scientifiques ont découvert que certaines régions du cerveau, comme l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ),
contiennent des niches neurogènes qui donnent naissance à de nouveaux neurones même à l'âge adulte.
Cependant, ce processus ralentit considérablement avec l'âge.
Dans leur étude, les chercheurs ont utilisé le cocktail classique de Yamanaka OSKM.
De nombreux chercheurs se sont penchés sur la manière d'augmenter l'efficacité de la reprogrammation et de réduire les risques de tumeurs,
des tumeurs principalement associées à c-Myc, mais ce n'était pas le cas dans cette étude.
Premièrement, les scientifiques ont procédé à une reprogrammation de tout le corps en créant des souris génétiquement modifiées exprimant OSKM lorsqu'elles sont traitées avec un déclencheur moléculaire :
dans ce cas, la doxycycline.
En utilisant le séquençage d'ARN unicellulaire, les chercheurs ont découvert qu'avec l'âge, la proportion de neuroblastes, les précurseurs immédiats des neurones, parmi les descendants des cellules souches neurales (NSC), diminue, indiquant une altération de la neurogenèse.
Le traitement a inversé cette tendance, ramenant la proportion de neuroblastes à des niveaux juvéniles.
Ensuite, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris encore plus sophistiqué dans lequel l'expression d'OSKM était limitée spatialement à la seule SVZ.
Fait intéressant, cette restriction leur a permis d'augmenter la durée d'expression d'OSKM à un niveau qui serait létal dans le modèle de tout le corps, et cela a fonctionné en toute sécurité.
L'effet sur les NSC et les neuroblastes était encore plus impressionnant qu'avec la reprogrammation de tout le corps.
Indices de neurones reprogrammés
Pour éviter les effets de niche étendus, les chercheurs ont également mené des expériences avec des NSC cultivés in vitro.
Tout comme dans un organisme vivant, les NSC prélevés sur des souris âgées produisaient une proportion plus faible de neuroblastes que ceux prélevés sur des souris plus jeunes.
Le traitement des NSC avec OSKM a augmenté la proportion de neuroblastes dans leur descendance,
suggérant un effet de rajeunissement "remettant les choses à leur place".
Cependant, ce sont les neurones, et non les précurseurs neuroblastes, qui nous intéressent en fin de compte.
Le traitement a-t-il conduit à la naissance de plus de neurones ? Apparemment, oui.
Chez la souris, les neuroblastes issus de la SVZ migrent vers le bulbe olfactif, où ils deviennent des neurones matures (cela montre à quel point l'odorat est important pour ces animaux).
Avec l'âge, ce processus ralentit considérablement.
Le traitement OSKM a augmenté le nombre de neurones nés dans le bulbe olfactif, bien que pas jusqu'aux niveaux juvéniles.
En utilisant la transcriptomique unicellulaire et la validation par immuno-coloration, nous constatons que la reprogrammation partielle de tout le corps chez les souris âgées inverse en partie le défaut lié à l'âge dans la proportion de neuroblastes dans la niche neurogène SVZ.
Cet effet de "rajeunissement" peut être reproduit en ciblant la SVZ elle-même pour une reprogrammation partielle, ce qui indique un phénomène intrinsèque.
De plus, la reprogrammation partielle dans les NSC âgés en culture cellulaire améliore de manière autonome leur différenciation en précurseurs neuraux.
L'étude en question révèle l'effet de la reprogrammation partielle dans les cerveaux âgés en examinant systématiquement son impact sur plusieurs types de cellules différents.
L'étude complète :
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