Metformina e prolongamento da vida: o que realmente se sabe sobre o medicamento e o envelhecimento

A metformina é um medicamento antigo e conhecido, amplamente utilizado no tratamento do diabetes tipo 2.
Nos últimos anos, ganham força estudos que examinam um potencial adicional da metformina: um possível efeito sobre o processo de envelhecimento. É importante esclarecer desde já que se trata de uma área de pesquisa ativa e não conclusiva, e que o uso de metformina para prolongar a expectativa de vida em pessoas sem diabetes não está comprovado atualmente.

História da metformina:

A metformina foi desenvolvida pela primeira vez na década de 1920 e é usada no tratamento do diabetes tipo 2 desde 1957.
O medicamento é eficaz e relativamente barato, sendo considerado um tratamento de primeira linha aceito para o diabetes tipo 2.

Metformina e envelhecimento:

Existe uma relação conhecida entre níveis elevados e crônicos de glicose no sangue e processos relacionados ao envelhecimento.
A metformina reduz os níveis de glicose, levantando a hipótese de que também possa influenciar vias biológicas associadas ao envelhecimento. Atualmente, essa hipótese está sendo investigada, mas ainda não foi comprovada em humanos saudáveis.

Mecanismos de ação (em nível de pesquisa e pré-clínico):

A metformina afeta vários mecanismos biológicos relacionados ao envelhecimento. Os dados sobre esses mecanismos baseiam-se principalmente em estudos laboratoriais e pré-clínicos, portanto, devem ser lidos como uma explicação possível e não como uma prova de retardamento do envelhecimento em humanos:

• Efeito sobre a AMPK: A AMPK é uma proteína às vezes chamada de "interruptor de economia de energia" da célula. Ela está envolvida na regulação de muitos processos, como metabolismo, reparo do DNA e proteção contra estresse oxidativo. A metformina ativa a AMPK, e este é um dos principais mecanismos estudados no contexto do envelhecimento.
• Efeito sobre a autofagia: A autofagia é um processo pelo qual a célula se limpa de componentes danificados. Estudos pré-clínicos sugerem que a ativação da AMPK pode estimular a autofagia, um processo considerado importante para a saúde celular.
• Efeito sobre o mTOR: O mTOR é uma proteína que promove o crescimento de células e tecidos, e sua inibição tem sido associada em estudos ao retardamento de processos de envelhecimento em modelos animais. A metformina pode inibir indiretamente o mTOR, mas a relevância disso para a longevidade em humanos ainda não está clara.
• Possível efeito sobre a inflamação: A inflamação crônica é um fator de risco para muitas doenças relacionadas ao envelhecimento. Alguns estudos sugerem que a metformina pode afetar marcadores inflamatórios, mas esta é uma área ainda em investigação.

O que dizem os estudos em humanos?

É importante distinguir entre estudos observacionais e ensaios clínicos controlados. Alguns estudos observacionais encontraram uma associação entre o uso de metformina por pacientes diabéticos e resultados de saúde relativamente melhores, e uma das citações que ganhou destaque foi de um estudo de Bannister e colegas (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014). Esse estudo comparou pacientes diabéticos em uso de metformina com um grupo controle de pessoas sem diabetes, e não foi um ensaio controlado de longo prazo que examinou a mortalidade em pessoas saudáveis.

É importante saber que esses resultados são controversos. Um trabalho mais recente (um estudo de coorte retrospectivo publicado em 2022) reexaminou a alegação de "vantagem de sobrevivência" e não encontrou que a metformina melhora a sobrevivência de pacientes diabéticos em comparação com pessoas pareadas sem diabetes. Ou seja, as associações observacionais são limitadas, influenciadas por fatores de confusão e não constituem prova de que a metformina prolonga a vida.

O ensaio que deverá responder a essa pergunta em pessoas sem diabetes é o ensaio TAME (Targeting Aging with Metformin), liderado pelo Prof. Nir Barzilai. Este ensaio ainda não foi concluído (e, no momento da redação deste texto, ainda não foi totalmente financiado), portanto, ainda não há uma resposta fundamentada para a questão de saber se a metformina prolonga a expectativa de vida em humanos saudáveis.

Outros efeitos em estudo:

• Doenças cardiovasculares: Em pacientes diabéticos, a metformina é considerada um tratamento de primeira linha aceito, e alguns estudos apontam para efeitos metabólicos benéficos. As implicações para pessoas sem diabetes são menos claras.
• Câncer: Estudos observacionais sugerem uma possível associação entre o uso de metformina e uma menor incidência de certos tipos de câncer, mas trata-se de uma associação observacional não comprovada, e o assunto ainda está sendo investigado.
• Função cerebral: Existem estudos iniciais examinando um possível efeito da metformina na função cognitiva, mas os achados não são conclusivos.

Dosagem:

A dosagem da metformina é determinada por um médico e varia de acordo com a idade, condição de saúde e resposta do corpo. Geralmente, começa-se com uma dose baixa e aumenta-se gradualmente. A metformina não deve ser tomada sem prescrição e orientação médica.

Efeitos colaterais e riscos:

A metformina não deve ser descrita como um medicamento isento de riscos. Os efeitos colaterais mais comuns são distúrbios digestivos, como náuseas e diarreia, que geralmente desaparecem com o tempo e com o ajuste da dose. Além destes, existem riscos que é importante conhecer:

• Acidose láctica (Lactic acidosis): Um efeito colateral raro, mas grave e potencialmente fatal, mais comum em pessoas com insuficiência renal, insuficiência cardíaca ou problemas hepáticos. Esta é a razão pela qual a função renal é verificada antes e durante o tratamento.
• Deficiência de vitamina B12: O uso prolongado de metformina está associado a uma diminuição dos níveis de vitamina B12, o que pode causar fadiga, danos nos nervos e anemia. Portanto, recomenda-se monitorar os níveis da vitamina em exames periódicos.

A metformina é adequada para todos?

A metformina não é adequada para todas as pessoas.
Pessoas com problemas renais graves ou insuficiência cardíaca não devem tomar o medicamento. Além disso, mulheres grávidas ou amamentando devem consultar um médico antes de tomar metformina.

Em resumo:

A metformina é um medicamento antigo, barato e eficaz para o tratamento do diabetes tipo 2 e, ao mesmo tempo, é um dos medicamentos mais intrigantes no campo da pesquisa do envelhecimento. No entanto, seu efeito na expectativa de vida em humanos saudáveis ainda não está comprovado: as evidências observacionais são limitadas e controversas, e o ensaio que deverá decidir (TAME) ainda não foi concluído. Qualquer uso de metformina deve ser feito apenas sob recomendação médica e acompanhamento, reconhecendo os efeitos colaterais e riscos. Este artigo é uma informação geral e não constitui aconselhamento médico ou recomendação para tomar o medicamento.

Referências:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772077
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041462/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36287641/
https://www.afar.org/tame-trial
https://fortune.com/well/2023/05/04/metformin-anti-aging-longevity-risks-side-effects/