不会死亡的老细胞。他们失去了分裂的能力，但并没有消灭自己。相反，它们留在身体组织中并传播炎症因子，造成周围损伤。这些是僵尸细胞（细胞衰老），是我们发现的衰老的主要因素之一。多年来，科学家们一直试图找到消除它们的方法，但没有取得足够的成功。现在，MRC 医学科学实验室和伦敦帝国理工学院在《自然细胞生物学》上发表的一项新研究揭示了一个新的弱点：一种名为 GPX4 的蛋白质，以及一种在不伤害健康细胞的情况下消除僵尸细胞的新方法。
巨大概览：10,480 个分子
由研究员 Mariantonietta D'Ambrosio 领导的团队对 10,480 个亲电分子（可以以独特方式与蛋白质结合的分子）进行了自动调查。他们测试了哪些细胞可以杀死僵尸细胞而不伤害正常细胞。在 38 个有前途的分子中，我们发现氯乙酰胺的一个子集表现出广泛而强大的衰老作用。
目标：GPX4
利用一种名为“基于活性的蛋白质分析”的技术，该团队发现所有这些分子都攻击同一个目标：GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）。这是一种酶，其作用是防止氧化脂质的积累。如果没有它，细胞就会像吸管着火一样积累氧化损伤，并最终在一种称为“铁死亡”的特殊过程中死亡。
为什么僵尸细胞依赖GPX4？
研究小组发现了一些有趣的事情：衰老细胞处于非常危险的状态。他们是：
- 表现出高水平的氧化应激
- 在细胞中积累铁 (Fe2+)，从而促进氧化反应
- 处于“铁死亡阈值”
但他们因为 GPX4 才得以生存。作为一种保护形式，它们增加了这种蛋白质的产量。没有它，他们会立即死亡。机会就在这里：如果我们阻断 GPX4，衰老细胞就会死亡，但健康细胞会存活。
概念证明：甲壳类动物
该团队在 3 种癌症模型中展示了其治疗潜力：
- 黑色素瘤（皮肤癌）
- 前列腺癌
- 卵巢癌
在所有模型中，标准化疗与 GPX4 抑制剂的组合不仅消除了原发癌细胞，还消除了导致肿瘤“重塑”和治疗耐药的衰老癌细胞。
为什么这如此重要？
僵尸细胞与几乎所有衰老疾病有关：
- 骨关节炎（关节炎）
- 2 型糖尿病
- 阿尔茨海默症和帕金森症
- 肺纤维化
- 心脏病
- 癌症（研究表明）
Senolytics（消除僵尸细胞的药物）是衰老研究中最热门的领域之一。但现有的senolytics，如达替尼+槲皮素（D+Q），特异性不够，会引起副作用。 GPX4 方法更准确，预计也更安全。
后续步骤
团队正在计划：
- 开发更特异的 GPX4 抑制剂（副作用更少）
- 在老年小鼠身上进行的实验，不仅仅是癌症模型
- 对其他衰老疾病的测试效果
首次人体临床试验计划于 2027-2028 年进行。如果成功，这可能是 senolytics 的下一个重大进步。
底线
我们正在慢慢了解更多关于僵尸细胞的信息。每一次新的理解都是一次治疗的机会。发现 GPX4 作为它们的“秘密弱点”是朝着治疗迈出的一大步，这种治疗可以延长我们的健康寿命，而不仅仅是阻止疾病。
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