Старі клітини, які не вмирають. Вони втрачають здатність ділитися, але не видаляють себе. Натомість вони залишаються в тканинах тіла та поширюють запальні фактори, які завдають шкоди навколо. Це клітини-зомбі (cellular senescence), один із головних факторів, які ми ідентифікували як причину старіння. Протягом багатьох років вчені намагаються знайти спосіб їх видалити, але без достатнього успіху. Тепер нове дослідження, опубліковане в Nature Cell Biology від MRC Laboratory of Medical Sciences та Imperial College London, виявляє нову точку слабкості: білок під назвою GPX4 та новий спосіб знищення клітин-зомбі без шкоди для здорових клітин.
Величезний огляд: 10 480 молекул
Команда під керівництвом дослідниці Mariantonietta D'Ambrosio провела автоматизований скринінг 10 480 електрофільних молекул (молекул, які можуть зв'язуватися з білками унікальним способом). Вони перевірили, які з них вбивають клітини-зомбі, не завдаючи шкоди нормальним клітинам. Широкий скринінг визначив близько 38 молекул-кандидатів, але лише чотири з них виявилися потужними та селективними сенолітиками, і три з них діяли через один і той самий механізм: підгрупу хлорацетамідів.
Мета: GPX4
За допомогою технології, яка називається activity-based protein profiling, команда виявила, що всі ці молекули атакують одну й ту саму мішень: GPX4 (Glutathione Peroxidase 4). Це фермент, функція якого полягає в запобіганні накопиченню окиснених ліпідів. Без нього клітина накопичує окисне пошкодження, як вогонь у соломі, і врешті-решт гине в особливому процесі, який називається фероптоз.
Чому клітини-зомбі залежать від GPX4?
Команда показала дещо цікаве: сенесцентні клітини перебувають у дуже небезпечному стані. Вони:
- Демонструють високий рівень окисного стресу
- Накопичують залізо в клітинах (Fe2+), яке сприяє окисним реакціям
- Перебувають на «порозі фероптозу»
Але їм вдалося залишитися живими завдяки GPX4. Вони посилюють вироблення цього білка як форму захисту. Без нього вони б одразу померли. І це можливість: якщо ми заблокуємо GPX4, сенесцентні клітини гинуть, але здорові клітини виживають.
Доказ концепції: раки
Команда продемонструвала терапевтичний потенціал на моделях 3 типів раку:
- Меланома (рак шкіри)
- Рак простати
- Рак яєчників
У всіх моделях поєднання стандартної хіміотерапії з інгібітором GPX4 знищило не лише первинні ракові клітини, але й сенесцентні ракові клітини, які відповідали за «перепрограмування» пухлини та стійкість до лікування.
Чому це так важливо?
Клітини-зомбі пов'язані майже з усіма хворобами старіння:
- Остеоартрит (запалення суглобів)
- Цукровий діабет 2 типу
- Хвороба Альцгеймера та Паркінсона
- Легеневий фіброз
- Серцеві захворювання
- Рак (як показало дослідження)
Сенолітики (препарати, які видаляють клітини-зомбі) є однією з найгарячіших тем у дослідженні старіння. Але існуючі сенолітики, такі як дазатиніб + кверцетин (D+Q), недостатньо специфічні та викликають побічні ефекти. Підхід GPX4 є більш точним і, як очікується, безпечнішим.
Наступні кроки
Дослідники зазначають, що кілька питань залишаються відкритими, перш ніж можна буде говорити про лікування. Наступні кроки, які вони описують:
- Зрозуміти вплив на імунну систему, особливо чи лікування також «пробуджує» хорошу сторону імунної системи (наприклад, T-клітини та NK-клітини), яка допомагає атакувати пухлину
- Визначити, які типи раку та які конкретні пацієнти можуть краще реагувати на лікування
- Вивчити поєднання з хіміотерапією, щоб використати сенесцентні клітини, які створює саме лікування
Важливо пам'ятати: це рання стадія дослідження, доведена на клітинах і моделях тварин, а не на людях. Шлях до клінічного лікування ще довгий, але напрямок багатообіцяючий.
Підсумок
Ми поступово дізнаємося більше про клітини-зомбі. І кожне нове розуміння — це можливість для лікування. Відкриття GPX4 як їхньої «таємної слабкості» є великим кроком до терапії, яка зможе додати здорові роки до нашого життя, а не просто зупинити хвороби.
💬 Коментарі (0)
Прокоментуйте статтю першим.