Oude cellen die niet sterven. Ze verliezen het vermogen om te delen, maar ruimen zichzelf niet op. In plaats daarvan blijven ze in de weefsels van het lichaam en verspreiden ze ontstekingsfactoren die schade aanrichten in de omgeving. Dit zijn zombiecellen (cellulaire senescentie), een van de belangrijkste oorzaken die we hebben geïdentificeerd voor veroudering. Jarenlang proberen wetenschappers een manier te vinden om ze te verwijderen, maar zonder voldoende succes. Nu onthult nieuw onderzoek, gepubliceerd in Nature Cell Biology van het MRC Laboratory of Medical Sciences en Imperial College London, een nieuw zwak punt: een eiwit genaamd GPX4, en een nieuwe manier om de zombiecellen te elimineren zonder gezonde cellen te beschadigen.
De enorme screening: 10.480 moleculen
Het team onder leiding van onderzoeker Mariantonietta D'Ambrosio voerde een geautomatiseerde screening uit van 10.480 elektrofiele moleculen (moleculen die op een unieke manier aan eiwitten kunnen binden). Ze testten welke daarvan zombiecellen doden zonder normale cellen te beschadigen. De brede screening markeerde ongeveer 38 kandidaatmoleculen, maar slechts vier daarvan bleken krachtige en selectieve senolytica te zijn, en drie daarvan werkten via hetzelfde mechanisme: een subgroep van chloroacetamiden.
Het doelwit: GPX4
Met behulp van een technologie genaamd activity-based protein profiling ontdekte het team dat al deze moleculen hetzelfde doelwit aanvallen: GPX4 (Glutathionperoxidase 4). Dit is een enzym dat tot taak heeft de ophoping van geoxideerde lipiden te voorkomen. Zonder dit hoopt de cel oxidatieve schade op als een lopend vuurtje, en sterft uiteindelijk in een speciaal proces genaamd ferroptose.
Waarom zijn zombiecellen afhankelijk van GPX4?
Het team toonde iets interessants aan: senescente cellen verkeren in een zeer gevaarlijke toestand. Ze:
- vertonen hoge niveaus van oxidatieve stress
- hopen ijzer in de cellen (Fe2+) op, wat oxidatiereacties stimuleert
- bevinden zich op de "drempel van ferroptose"
Maar ze zijn erin geslaagd in leven te blijven vanwege GPX4. Ze verhogen de productie van dit eiwit als een vorm van bescherming. Zonder dit zouden ze onmiddellijk sterven. En dit is de kans: als we GPX4 blokkeren, sterven de senescente cellen, maar overleven de gezonde cellen.
Bewijs van het concept: kankers
Het team toonde het therapeutische potentieel aan in modellen van 3 soorten kanker:
- Melanoom (huidkanker)
- Prostaatkanker
- Eierstokkanker
In alle modellen elimineerde de combinatie van standaard chemotherapie met een GPX4-remmer niet alleen de primaire kankercellen, maar ook de senescente kankercellen die verantwoordelijk waren voor de "hermodellering" van de tumor en de resistentie tegen behandeling.
Waarom is dit zo belangrijk?
Zombiecellen worden in verband gebracht met bijna elke verouderingsziekte:
- Artrose (gewrichtsontsteking)
- Diabetes type 2
- Alzheimer en Parkinson
- Longfibrose
- Hartaandoeningen
- Kanker (zoals het onderzoek aantoonde)
Senolytica (medicijnen die zombiecellen verwijderen) zijn een van de heetste gebieden in verouderingsonderzoek. Maar de bestaande senolytica, zoals dasatinib + quercetine (D+Q), zijn niet specifiek genoeg en veroorzaken bijwerkingen. De GPX4-benadering is nauwkeuriger en naar verwachting veiliger.
De volgende stappen
De onderzoekers merken op dat er nog enkele vragen openstaan voordat er over een behandeling kan worden gesproken. De volgende stappen die ze beschrijven:
- Het effect op het immuunsysteem begrijpen, en met name of de behandeling ook de "goede kant" van het immuunsysteem "wakker maakt" (zoals T-cellen en NK-cellen) die helpt de tumor aan te vallen
- Identificeren welke soorten kanker en welke specifieke patiënten mogelijk beter op de behandeling reageren
- De combinatie met chemotherapie onderzoeken om te profiteren van de senescente cellen die de behandeling zelf creëert
Het is belangrijk om te onthouden: dit is een vroege fase van onderzoek, bewezen in cellen en diermodellen, niet bij mensen. De weg naar klinische behandeling is nog lang, maar de richting is veelbelovend.
De bottom line
We begrijpen langzaamaan steeds meer over zombiecellen. En elk nieuw inzicht is een kans voor behandeling. De ontdekking van GPX4 als hun "geheime zwakte" is een grote stap in de richting van behandelingen die gezonde jaren aan ons leven kunnen toevoegen, niet alleen ziektes kunnen stoppen.
💬 Reacties (0)
Wees de eerste die op het artikel reageert.