Oude cellen die niet doodgaan. Ze verliezen het vermogen om te verdelen, maar elimineren zichzelf niet. In plaats daarvan blijven ze in de weefsels van het lichaam en verspreiden ze ontstekingsfactoren die schade veroorzaken. Dit zijn zombiecellen (cellulaire veroudering), een van de belangrijkste factoren die we hebben geïdentificeerd voor veroudering. Wetenschappers proberen al jaren een manier te vinden om ze te elimineren, maar zonder voldoende succes. Nu onthult een nieuwe studie gepubliceerd in Nature Cell Biology door het MRC Laboratory of Medical Sciences en Imperial College London een nieuwe zwakte: een eiwit genaamd GPX4, en een nieuwe manier om de zombiecellen te elimineren zonder gezonde cellen te beschadigen.
Het enorme overzicht: 10.480 moleculen
Het team onder leiding van onderzoeker Mariantonietta D'Ambrosio voerde een geautomatiseerd onderzoek uit naar 10.480 elektrofiele moleculen (moleculen die op een unieke manier aan eiwitten kunnen binden). Ze testten welke zombiecellen doden zonder de normale cellen te beschadigen. Van de 38 veelbelovende moleculen werd ontdekt dat een subset van chlooraceetamiden een breed en krachtig senolytisch effect vertoonde.
Doel: GPX4
Met behulp van een technologie genaamd activiteitsgebaseerde eiwitprofilering ontdekte het team dat al deze moleculen hetzelfde doelwit aanvallen: GPX4 (Glutathion Peroxidase 4). Dit is een enzym waarvan de rol het is om de ophoping van geoxideerde lipiden te voorkomen. Zonder dit proces accumuleert de cel oxidatieve schade, zoals een brand in rietjes, en sterft uiteindelijk af in een speciaal proces dat ferroptose wordt genoemd.
Waarom zijn zombiecellen afhankelijk van GPX4?
Het team liet iets interessants zien: verouderde cellen bevinden zich in een zeer gevaarlijke toestand. Het zijn:
- Vertoon hoge niveaus van oxidatieve stress
- accumuleert ijzer in de cellen (Fe2+), wat oxidatiereacties stimuleert
- bevinden zich op de "drempel van ferroptose"
Maar dankzij GPX4 wisten ze in leven te blijven. Ze verhogen de productie van dit eiwit als een vorm van bescherming. Zonder dit zouden ze onmiddellijk sterven. En hier is de kans: Als we GPX4 blokkeren, sterven de verouderde cellen af, maar overleven de gezonde cellen.
Proof of concept: schaaldieren
Het team toonde het therapeutisch potentieel aan in modellen van 3 soorten kanker:
- Melanoom (huidkanker)
- Prostaatkanker
- Eierstokkanker
In alle modellen elimineerde de combinatie van standaardchemotherapie met een GPX4-remmer niet alleen de primaire kankercellen, maar ook de verouderde kankercellen die verantwoordelijk waren voor de 'remodellering' van de tumor en de resistentie tegen behandeling.
Waarom is dit zo belangrijk?
Zombiecellen zijn gekoppeld aan bijna elke verouderingsziekte:
- Artrose (artritis)
- Type 2-diabetes
- Alzheimer en Parkinson
- Longfibrose
- Hartziekten
- Kanker (zoals onderzoek heeft aangetoond)
Senolytica (medicijnen die zombiecellen elimineren) zijn een van de populairste gebieden in verouderingsonderzoek. Maar de bestaande senolytica, zoals Datinib + Quercetin (D+Q), zijn niet specifiek genoeg en veroorzaken bijwerkingen. De GPX4-benadering is nauwkeuriger en zal naar verwachting veiliger zijn.
Volgende stappen
Het team is nu bezig met plannen:
- Ontwikkeling van specifiekere GPX4-remmers (minder bijwerkingen)
- Experimenten met oude muizen, niet alleen met kankermodellen
- Effect testen op andere verouderingsziekten
De eerste klinische proef bij mensen staat gepland voor 2027-2028. Als dit lukt, kan dit de volgende grote stap in senolytica zijn.
Het eindresultaat
We begrijpen langzaamaan meer over zombiecellen. En elk nieuw inzicht is een kans op behandeling. Het ontdekken van GPX4 als hun ‘geheime zwakte’ is een grote stap in de richting van behandelingen die gezonde jaren aan ons leven kunnen toevoegen, en niet alleen ziekten kunnen stoppen.
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.