Des cellules vieillissantes qui ne meurent pas. Elles perdent leur capacité à se diviser, mais ne s’éliminent pas elles-mêmes. Au lieu de cela, elles restent dans les tissus du corps et propagent des facteurs inflammatoires qui causent des dommages autour d’elles. Ce sont les cellules zombies (sénescence cellulaire), l’un des principaux facteurs que nous avons identifiés dans le vieillissement. Pendant des années, les scientifiques ont essayé de trouver un moyen de les éliminer, mais sans succès suffisant. Maintenant, une nouvelle étude publiée dans Nature Cell Biology par le MRC Laboratory of Medical Sciences et l’Imperial College London révèle un nouveau point faible : une protéine appelée GPX4, et une nouvelle façon d’éliminer les cellules zombies sans endommager les cellules saines.
L’énorme criblage : 10 480 molécules
L’équipe dirigée par la chercheuse Mariantonietta D'Ambrosio a réalisé un criblage automatisé de 10 480 molécules électrophiles (des molécules capables de se lier aux protéines de manière unique). Ils ont testé lesquelles tuent les cellules zombies sans affecter les cellules normales. Le criblage large a identifié environ 38 molécules candidates, mais seulement quatre se sont révélées être des sénolytiques puissants et sélectifs, et trois d’entre elles agissaient par le même mécanisme : un sous-groupe de chloroacétamides.
La cible : GPX4
Grâce à une technologie appelée profilage protéique basé sur l’activité, l’équipe a découvert que toutes ces molécules attaquent la même cible : GPX4 (Glutathion Peroxydase 4). C’est une enzyme dont le rôle est d’empêcher l’accumulation de lipides oxydés. Sans elle, la cellule accumule des dommages oxydatifs comme un feu dans la paille, et finit par mourir par un processus spécial appelé ferroptose.
Pourquoi les cellules zombies dépendent-elles de GPX4 ?
L’équipe a montré quelque chose d’intéressant : les cellules sénescentes se trouvent dans un état très dangereux. Elles :
- Présentent des niveaux élevés de stress oxydatif
- Accumulent du fer dans les cellules (Fe2+), qui favorise les réactions d’oxydation
- Sont au « seuil de la ferroptose »
Mais elles ont réussi à survivre grâce à GPX4. Elles augmentent la production de cette protéine comme forme de protection. Sans elle, elles mourraient immédiatement. Et c’est là l’opportunité : si nous bloquons GPX4, les cellules sénescentes meurent, mais les cellules saines survivent.
Preuve de concept : cancers
L’équipe a démontré le potentiel thérapeutique dans des modèles de 3 types de cancer :
- Mélanome (cancer de la peau)
- Cancer de la prostate
- Cancer de l’ovaire
Dans tous les modèles, la combinaison d’une chimiothérapie standard avec un inhibiteur de GPX4 a éliminé non seulement les cellules cancéreuses primaires, mais aussi les cellules cancéreuses sénescentes responsables du « remodelage » de la tumeur et de la résistance au traitement.
Pourquoi est-ce si important ?
Les cellules zombies sont liées à presque toutes les maladies du vieillissement :
- L’arthrose (inflammation articulaire)
- Le diabète de type 2
- Alzheimer et Parkinson
- La fibrose pulmonaire
- Les maladies cardiaques
- Le cancer (comme l’a montré l’étude)
Les sénolytiques (médicaments qui éliminent les cellules zombies) sont l’un des domaines les plus chauds de la recherche sur le vieillissement. Mais les sénolytiques existants, comme dasatinib + quercétine (D+Q), ne sont pas assez spécifiques et provoquent des effets secondaires. L’approche GPX4 est plus précise et devrait être plus sûre.
Les prochaines étapes
Les chercheurs notent que plusieurs questions restent ouvertes avant de pouvoir parler de traitement. Les prochaines étapes qu’ils décrivent :
- Comprendre l’effet sur le système immunitaire, et en particulier si le traitement « réveille » également le bon côté du système immunitaire (comme les cellules T et les cellules NK) qui aide à attaquer la tumeur
- Identifier quels types de cancer et quels patients spécifiques pourraient mieux répondre au traitement
- Examiner la combinaison avec la chimiothérapie pour exploiter les cellules sénescentes que le traitement lui-même crée
Il est important de se rappeler : il s’agit d’un stade précoce de la recherche, prouvé sur des cellules et des modèles animaux, et non sur des humains. Le chemin vers un traitement clinique est encore long, mais la direction est prometteuse.
L’essentiel
Nous comprenons peu à peu mieux les cellules zombies. Et chaque nouvelle compréhension est une opportunité de traitement. La découverte de GPX4 comme leur « faiblesse secrète » est un grand pas vers des traitements qui pourraient ajouter des années de vie en bonne santé à notre existence, et pas seulement arrêter les maladies.
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