Vecchie cellule che non muoiono. Perdono la capacità di dividersi, ma non si eliminano. Invece, rimangono nei tessuti del corpo e diffondono fattori infiammatori che causano danni. Si tratta di cellule zombie (senescenza cellulare), uno dei principali fattori che abbiamo identificato per l’invecchiamento. Da anni gli scienziati cercano di trovare un modo per eliminarli, ma senza successo. Ora, un nuovo studio pubblicato su Nature Cell Biology dal Laboratorio MRC di Scienze Mediche e dall'Imperial College di Londra, rivela un nuovo punto debole: una proteina chiamata GPX4 e un nuovo modo per eliminare le cellule zombie senza danneggiare le cellule sane.
L'enorme panoramica: 10.480 molecole
Il team guidato dalla ricercatrice Mariantonietta D'Ambrosio ha eseguito un'indagine automatizzata su 10.480 molecole elettrofile (molecole che possono legarsi alle proteine in un modo unico). Hanno testato quali uccidono le cellule zombie senza danneggiare le cellule normali. Su 38 molecole promettenti, si è scoperto che un sottoinsieme di cloroacetamidi mostrava un ampio e potente effetto senolitico.
Destinazione: GPX4
Utilizzando una tecnologia chiamata profilazione proteica basata sull'attività, il team ha scoperto che tutte queste molecole attaccano lo stesso bersaglio: GPX4 (glutatione perossidasi 4). Si tratta di un enzima il cui ruolo è quello di prevenire l'accumulo di lipidi ossidati. Senza di esso, la cellula accumula danni ossidativi come un fuoco di paglia e alla fine muore in un processo speciale chiamato ferroptosi.
Perché le cellule zombie dipendono da GPX4?
Il team ha mostrato qualcosa di interessante: le cellule senescenti si trovano in uno stato molto pericoloso. Sono:
- Mostrano alti livelli di stress ossidativo
- accumula ferro nelle cellule (Fe2+), che favorisce le reazioni di ossidazione
- sono sulla "soglia della ferroptosi"
Ma sono riusciti a sopravvivere grazie a GPX4. Aumentano la produzione di questa proteina come forma di protezione. Senza di esso, morirebbero all’istante. Ed ecco l'opportunità: Se blocchiamo GPX4, le cellule senescenti muoiono, ma le cellule sane sopravvivono.
Prova di concetto: crostacei
Il team ha mostrato il potenziale terapeutico in modelli di 3 tipi di cancro:
- Melanoma (cancro della pelle)
- Cancro alla prostata
- Cancro ovarico
In tutti i modelli, la combinazione della chemioterapia standard con un inibitore GPX4 ha eliminato non solo le cellule tumorali primarie, ma anche le cellule tumorali senescenti responsabili del "rimodellamento" del tumore e della resistenza al trattamento.
Perché è così importante?
Le cellule zombi sono collegate a quasi tutte le malattie dell'invecchiamento:
- Osteoartrite (artrite)
- Diabete di tipo 2
- Alzheimer e Parkinson
- Fibrosi polmonare
- Malattie cardiache
- Cancro (come ha dimostrato la ricerca)
I senolitici (farmaci che eliminano le cellule zombie) rappresentano uno dei settori più caldi della ricerca sull'invecchiamento. Ma i senolitici esistenti, come Datinib + Quercetina (D+Q), non sono sufficientemente specifici e causano effetti collaterali. L'approccio GPX4 è più accurato e dovrebbe essere più sicuro.
Passi successivi
Il team sta pianificando ora:
- Sviluppo di inibitori GPX4 più specifici (minori effetti collaterali)
- Esperimenti su topi anziani, non solo su modelli di cancro
- Testare l'effetto su altre malattie legate all'invecchiamento
La prima sperimentazione clinica sull'uomo è prevista per il 2027-2028. In caso di successo, questo potrebbe essere il prossimo grande passo nel campo della senolitica.
Il risultato finale
Stiamo lentamente comprendendo di più sulle cellule zombie. E ogni nuova comprensione è un'opportunità di trattamento. Scoprire GPX4 come il loro "punto debole segreto" è un grande passo verso trattamenti che potrebbero aggiungere anni sani alle nostre vite, non solo fermare le malattie.
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