Капли для глаз от катаракты: мечта, растворившая кристаллизующиеся белки в глазу

Раз в несколько лет из лаборатории приходит идея, звучащая слишком хорошо, чтобы быть правдой: простые глазные капли, способные растворять катаракту без операции. Катаракта, помутнение хрусталика глаза с возрастом, является ведущей причиной слепоты в мире, более 90 миллионов человек страдают от нарушения зрения, связанного с катарактой, и единственным эффективным лечением является хирургическое удаление хрусталика и замена его искусственным. Операция по удалению катаракты — самая распространенная операция в мире. Но что, если бы можно было полностью ее избежать?

В 2015 году команда исследователей под руководством Линга Чжао (Ling Zhao) из Университета Сунь Ятсена в Китае и Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego) опубликовала в Nature статью, вызвавшую огромный ажиотаж. Они идентифицировали природную молекулу под названием ланостерол (Lanosterol), которая, как утверждалось, растворила кристаллизующиеся белки, мутящие хрусталик, и вернула ему прозрачность. Но эта история, как мы увидим далее, гораздо сложнее одного сенсационного заголовка. Это идеальный пример того, почему настоящая наука требует воспроизведения и почему одной надежды недостаточно.

Что такое катаракта на самом деле

Хрусталик глаза — это уникальная ткань в организме. Чтобы быть полностью прозрачным и точно преломлять свет, он построен из белков, называемых кристаллинами (Crystallins), которые расположены с огромной плотностью и в идеальном геометрическом порядке. Это один из редких случаев, когда живая ткань должна быть прозрачной, как стекло.

• Отсутствие оборота белка: В отличие от большинства клеток тела, клетки хрусталика почти не заменяют свои белки. Кристаллины, с которыми вы родились, сопровождают вас всю жизнь.
• Кумулятивное воздействие: Десятилетия воздействия УФ-излучения, окислительного стресса, высокого уровня сахара в крови и гликирования вызывают накопительное повреждение этих белков.
• Кристаллизация (агрегация): Со временем кристаллины теряют свою нормальную форму, слипаются друг с другом и образуют комки. Эти комки рассеивают свет вместо того, чтобы пропускать его.
• Результат: Хрусталик становится мутным, желтоватым, и зрение пациента постепенно ухудшается вплоть до функциональной слепоты.

Важный момент для читателей этого сайта: катаракта — это, по сути, болезнь агрегации белка, точно так же, как старение мозга связано с накоплением амилоида. Это один из классических признаков старения — накопление поврежденных белков, которые организм уже не может очистить.

Связь с ланостеролом: неожиданный механизм

Идея Чжао и его команды возникла не на пустом месте. Она началась с клинического наблюдения. Исследователи изучали детей, страдающих наследственной формой врожденной катаракты, редкого состояния, при котором младенцы рождаются с мутными хрусталиками. Они обнаружили, что у этих детей есть общая мутация в ферменте, называемом ланостерол-синтаза (Lanosterol Synthase), ферменте, который производит ланостерол в организме (мутации, такие как G588S и W581R).

Логика была элегантной: если неспособность производить ланостерол вызывает катаракту, возможно, ланостерол является молекулой, защищающей хрусталик от агрегации белков. Ланостерол является промежуточной молекулой в производстве холестерина и естественным образом присутствует в хрусталике в относительно высокой концентрации.

Предложенный механизм называется химический шаперон (Chemical Chaperone). В здоровых клетках есть белки, называемые шаперонами (chaperones), функция которых — помогать другим белкам правильно сворачиваться и предотвращать их агрегацию. Гипотеза: ланостерол прикрепляется к агрегирующим кристаллинам и разрушает комки обратно на отдельные растворимые белки. Если это правда, то это революционная идея, не просто остановка ухудшения, а обращение его вспять.

Именно это делает эту историю настолько актуальной для области обращения старения вспять: если маленькая молекула может растворять агрегаты белка в глазу, возможно, аналогичный принцип сможет действовать и на амилоид в мозге или на агрегирующие белки в других тканях.

Текущие доказательства

Исследование 1: Чжао и коллеги, Nature 2015

Это оригинальное исследование, опубликованное в томе 523 Nature. Исследователи тестировали ланостерол на нескольких уровнях, и здесь важно точно указать, что и где проверялось:

• In vitro (клетки и белки): Ланостерол, но не холестерин, значительно уменьшал агрегаты белка кристаллина, уже образовавшиеся в культуре.
• В хрусталиках кролика, но in vitro: Это данные, которые попали в заголовки, и здесь находится самое распространенное недоразумение. Исследователи не лечили живых кроликов. Они извлекли (препарировали) хрусталики кролика с катарактой из глаза и погрузили их в раствор ланостерола в концентрации 25 миллимоляр in vitro на 6 дней. Из 13 изолированных хрусталиков, обработанных таким образом, 11 перешли от тяжелой или значительной катаракты к легкой катаракте или ее отсутствию. Это результат in vitro на изолированных хрусталиках, а не эксперимент на целом животном.
• У собак, и здесь действительно в живом глазу: Единственный эксперимент, в котором ланостерол вводился в живой глаз (in vivo), был на собаках. Собаки с естественной катарактой, получавшие глазные капли с ланостеролом непосредственно в глаз в течение примерно 6 недель, показали уменьшение тяжести катаракты и увеличение прозрачности хрусталика.

Это различие не является технической мелочью, это суть всей истории. Изолированный хрусталик, плавающий в течение нескольких дней в концентрированном растворе, — это искусственное условие, сильно отличающееся от одной капли, которая должна проникнуть в живой хрусталик внутри целого глаза. Большая часть «впечатляющих» данных 2015 года была получена именно в этом искусственном условии, и лишь небольшая их часть — из живого глаза (у собак).

Исследование 2: Эксперимент на человеческих хрусталиках, Indian J Ophthalmol 2015

И здесь наступает та сторона, которую этот сайт обязан представить честно. В том же году команда исследователей под руководством Шанмугама (Shanmugam) опубликовала в Indian Journal of Ophthalmology эксперимент, пытавшийся воспроизвести чудо на настоящих человеческих хрусталиках, и в той же самой концентрации:

• 40 ядер человеческих хрусталиков с возрастной катарактой, удаленных во время операции по удалению катаракты, были погружены в раствор ланостерола в концентрации 25 миллимоляр (та же концентрация, что и в эксперименте на кроликах) на 6 дней.
• Результат: ланостерол в концентрации 25 миллимоляр не обратил вспять помутнение ядер человеческих хрусталиков. Как группа ланостерола, так и контрольная группа показали ухудшение или отсутствие изменений в помутнении по истечении 6 дней.

Простыми словами: та же концентрация и тот же период времени, которые сработали на изолированных хрусталиках кролика, просто не сработали на старых человеческих хрусталиках. Это первая большая трещина в истории.

Исследование 3: Провал независимого воспроизведения, Scientific Reports 2019

В 2019 году команда исследователей опубликовала в Scientific Reports (из группы Nature) статью под названием Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, то есть «Неудача оксистеролов, таких как ланостерол, в восстановлении прозрачности хрусталика при катаракте». Это была попытка независимого и систематического воспроизведения, и результаты были однозначны в противоположном направлении:

• На человеческих хрусталиках: Хрусталики, взятые у 47-летнего донора, инкубировались с ланостеролом в концентрации 0,20 миллимоляр в течение 3 дней, и параллельно хрусталики от 60-летних доноров инкубировались с 25-гидроксихолестерином (другой оксистерол). Ни одно из лечений не повысило уровень растворимого белка и не растворило агрегаты.
• Кроме того, исследователи провели эксперименты на хрусталиках крыс и растворах человеческого белка с тем же результатом.
• Буквальный вывод исследователей: «Все три исследования не смогли предоставить доказательств того, что ланостерол или 25-гидроксихолестерин обладают антикатарактальной активностью или что они связываются с агрегирующим белком хрусталика для растворения катаракты».

Собирая все вместе: самый заметный успех 2015 года был достигнут на изолированных хрусталиках кролика in vitro, тогда как все попытки на человеческих хрусталиках, как в той же высокой концентрации, так и в более низких концентрациях, провалились. Это глубокий разрыв между надеждой заголовка и реальностью в независимых лабораториях.

А что насчет испытаний на людях?

Это, возможно, самый важный момент. На сегодняшний день не существует рандомизированного контролируемого клинического испытания на людях, показывающего, что глазные капли с ланостеролом лечат катаракту. Были единичные и сомнительные сообщения о случаях, но нет ни одного крупного, хорошо контролируемого исследования, прошедшего рецензирование и подтверждающего пользу для человека. Все, что у нас есть, — это результаты на изолированных хрусталиках и собаках, которые не были воспроизведены на человеческих хрусталиках.

Почему так трудно растворить агрегированный белок

Неудача воспроизведения не случайна, и у нее есть глубокое биохимическое объяснение. Агрегация белка часто является почти необратимым процессом:

• Комки энергетически стабильны: Когда белки агрегируют, они образуют термодинамически очень стабильные структуры. Чтобы их разрушить, нужно преодолеть высокий энергетический барьер, и маленькая молекула не всегда способна на это.
• Необратимое химическое повреждение: При возрастной катаракте кристаллины не только агрегируют, они также необратимо химически повреждаются в результате окисления, гликирования и образования поперечных связей. Химический шаперон может, возможно, предотвратить агрегацию, но он не может исправить белок, боковые цепи которого уже разрушены.
• Разница между профилактикой и лечением: Возможно, ланостерол способен предотвращать агрегацию в молодом хрусталике, но бессилен против старого человеческого хрусталика, который уже помутнел. Это также объяснило бы, почему результаты при наследственной врожденной катаракте и на изолированных хрусталиках кролика не повторились на старых человеческих хрусталиках.

Стоит ли искать глазные капли с ланостеролом для покупки?

Очевидный ответ: Нет, не сегодня. Вот почему нужна настоящая осторожность:

• Нет одобренного продукта: Ни один медицинский орган в мире, ни FDA, ни EMA, не одобрил глазные капли с ланостеролом для лечения катаракты у людей. Любой продукт, продаваемый в Интернете под этим названием, не имеет доказательной базы.
• Проблема растворимости: Ланостерол — очень жирная молекула, почти нерастворимая в воде. Одной из критик оригинального исследования было то, что очень трудно доставить его в хрусталик в эффективной концентрации через каплю, и это как раз разница между изолированным хрусталиком, плавающим в концентрированном растворе, и живым глазом.
• Задержка доказанного лечения: Самая большая опасность заключается в том, что человек с прогрессирующей катарактой отложит операцию, которая может вернуть ему зрение, в пользу недоказанного лечения. Нелеченая катаракта может привести к полной слепоте.
• Операция по удалению катаракты безопасна и очень эффективна: Сегодня операция по удалению катаракты — это короткая, безопасная процедура с показателем успеха более 95%, и обычно она восстанавливает отличное зрение в течение нескольких дней. Это очень высокая планка для сравнения, которую любой волшебной капле придется преодолеть.

Что же взять из этого исследования

1. Если у вас катаракта, мешающая зрению, обратитесь к офтальмологу и рассмотрите операцию. Это единственное доказанное на сегодня лечение, и оно безопасно и очень эффективно. Не откладывайте его в пользу неодобренных капель.
2. Если вы здоровы, сосредоточьтесь на профилактике. Защита от УФ-излучения с помощью качественных солнцезащитных очков, контроль уровня сахара в крови, отказ от курения и диета, богатая антиоксидантами, — все это снижает скорость развития катаракты.
3. Не покупайте «анти-катарактальные» капли в Интернете. Нет продукта с доказательной базой, и некоторые из этих продуктов могут даже нанести вред глазу.
4. Следите за исследованиями, но критически. Если и когда будет опубликовано рандомизированное контролируемое клиническое испытание на людях с положительными результатами, это будет поводом для радости. До тех пор это многообещающее направление, а не решение.

Широкая перспектива

История ланостерола — это отличный урок о разнице между сенсационным открытием и доказанным лечением, а также о тонкой, но решающей разнице между пробиркой и живым глазом. Один заголовок в Nature в 2015 году всколыхнул мир, но самые сильные доказательства в нем были получены на изолированных хрусталиках in vitro, а настоящая наука измеряется не одним заголовком, она измеряется воспроизведением. И когда попытались воспроизвести, на настоящих человеческих хрусталиках, результат не повторился.

Это не значит, что идея мертва. Возможно, ланостерол или подобная молекула действительно работают в определенных условиях, при определенном типе катаракты или на ранней стадии заболевания. Идея о том, что можно растворять агрегаты белка с помощью маленькой молекулы, является мощной идеей, и если она будет доказана, последствия выйдут далеко за пределы глаза, в мозг, сердце и любую ткань, где белки агрегируются с возрастом.

Но пока этого не произойдет, критическая правда должна оставаться на столе: глазные капли от катаракты в настоящее время являются многообещающей научной мечтой, которая провалилась при воспроизведении на человеческих хрусталиках, а не доступным лечением. В области обращения старения вспять, где маркетинг бежит далеко впереди доказательств, способность различать эти два понятия является лучшей защитой читателя. Многообещающее открытие, еще не доказанное на людях, — это именно то, чем оно является: многообещающее и еще не доказанное.

Ссылки:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (журналистский обзор)