Krople do oczu na zaćmę: Sen o rozpuszczaniu białek krystalizujących w oku

Co kilka lat z laboratorium pojawia się pomysł, który brzmi zbyt dobrze, aby był prawdziwy: proste krople do oczu, które mogą rozpuścić zaćmę bez operacji. Zaćma, zmętnienie soczewki oka związane z wiekiem, jest główną przyczyną ślepoty na świecie – ponad 90 milionów ludzi cierpi na wadę wzroku związaną z zaćmą, a jedynym skutecznym leczeniem jest chirurgiczne usunięcie soczewki i zastąpienie jej soczewką sztuczną. Operacja zaćmy jest najczęściej wykonywaną operacją na świecie. Ale co, gdyby można było jej całkowicie uniknąć?

W 2015 roku zespół badaczy pod kierownictwem Ling Zhao z Uniwersytetu Sun Yat-sen w Chinach i Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UC San Diego) opublikował w Nature artykuł, który wywołał ogromne poruszenie. Zidentyfikowali naturalną cząsteczkę o nazwie lanosterol, która rzekomo rozpuściła białka krystalizujące mętniące soczewkę i przywróciła jej przezroczystość. Ale ta historia, jak zobaczymy dalej, jest znacznie bardziej złożona niż jeden ekscytujący nagłówek. To doskonały przykład tego, dlaczego prawdziwa nauka wymaga powtarzalności i dlaczego sama nadzieja nie wystarczy.

Czym naprawdę jest zaćma

Soczewka oka to wyjątkowa tkanka w organizmie. Aby być całkowicie przezroczystą i precyzyjnie załamywać światło, zbudowana jest z białek zwanych krystaliny (Crystallins), które są ułożone w ogromnej gęstości i idealnym porządku geometrycznym. To jeden z rzadkich przypadków, w którym żywa tkanka musi być przezroczysta jak szkło.

Brak obrotu białek: W przeciwieństwie do większości komórek w ciele, komórki soczewki prawie nie wymieniają swoich białek. Krystaliny, z którymi się rodzisz, towarzyszą ci przez całe życie.
Skumulowana ekspozycja: Dziesięciolecia promieniowania UV, stresu oksydacyjnego, wysokiego poziomu cukru we krwi i glikacji powodują skumulowane uszkodzenia tych białek.
Krystalizacja (agregacja): Z czasem krystaliny tracą swój prawidłowy kształt, sklejają się ze sobą i tworzą grudki. Grudki rozpraszają światło zamiast przepuszczać je.
Efekt: Soczewka staje się mętna, żółtawa, a wzrok pacjenta stopniowo się pogarsza, aż do funkcjonalnej ślepoty.

Ważna uwaga dla czytelników tej strony: Zaćma jest w istocie chorobą agregacji białek, podobnie jak starzenie się mózgu jest związane z gromadzeniem się amyloidu. To jeden z klasycznych objawów starzenia się – gromadzenie uszkodzonych białek, których organizm nie jest już w stanie usunąć.

Związek z lanosterolem: Zaskakujący mechanizm

Pomysł Zhao i jego zespołu nie wziął się znikąd. Zaczął się od obserwacji klinicznej. Naukowcy badali dzieci cierpiące na dziedziczną postać wrodzonej zaćmy, rzadki stan, w którym niemowlęta rodzą się z mętnymi soczewkami. Odkryli, że te dzieci mają wspólną mutację w enzymie zwanym syntaxą lanosterolową (Lanosterol Synthase), enzymie wytwarzającym lanosterol w organizmie (mutacje takie jak G588S i W581R).

Logika była elegancka: jeśli brak zdolności do wytwarzania lanosterolu powoduje zaćmę, być może lanosterol jest cząsteczką chroniącą soczewkę przed agregacją białek. Lanosterol jest cząsteczką pośrednią w produkcji cholesterolu i występuje naturalnie w soczewce w stosunkowo wysokim stężeniu.

Proponowany mechanizm nazywa się chemicznym chaperonem (Chemical Chaperone). W zdrowych komórkach istnieją białka zwane chaperonami, których zadaniem jest pomaganie innym białkom w prawidłowym fałdowaniu i zapobieganie ich agregacji. Hipoteza: Lanosterol przykleja się do krystalizujących krystalin i rozkłada grudki z powrotem na pojedyncze rozpuszczalne białka. Jeśli to prawda, byłby to rewolucyjny pomysł – nie tylko zatrzymanie pogorszenia, ale jego odwrócenie.

To właśnie czyni tę historię tak istotną dla dziedziny odwracania starzenia się: Jeśli mała cząsteczka może rozpuścić agregaty białek w oku, być może podobna zasada mogłaby działać również na amyloid w mózgu lub na agregujące białka w innych tkankach.

Obecne dowody

Badanie 1: Zhao i współpracownicy, Nature 2015

To jest oryginalne badanie, opublikowane w tomie 523 Nature. Naukowcy testowali lanosterol na kilku poziomach i tutaj ważne jest, aby precyzyjnie określić, co i gdzie zostało zbadane:

In vitro (komórki i białka): Lanosterol, ale nie cholesterol, znacząco zmniejszył agregaty białka krystaliny, które już powstały w hodowli.
W soczewkach króliczych, ale in vitro: To jest dana, która trafiła na nagłówki i tutaj znajduje się najczęstsze nieporozumienie. Naukowcy nie leczyli żywych królików. Usunęli (wycięli) soczewki królicze z zaćmą z oka i zanurzyli je w roztworze lanosterolu o stężeniu 25 milimoli in vitro na 6 dni. Z 13 tak potraktowanych odizolowanych soczewek, 11 przeszło z ciężkiej lub znacznej zaćmy do łagodnej lub braku zaćmy. To wynik in vitro na izolowanych soczewkach, a nie eksperyment na całym żywym zwierzęciu.
U psów, i tutaj naprawdę w żywym oku: Jedynym eksperymentem, w którym lanosterol podano do żywego oka (in vivo), były psy. Psy z naturalną zaćmą, które były leczone kroplami lanosterolu bezpośrednio do oka przez około 6 tygodni, wykazały zmniejszenie nasilenia zaćmy i wzrost przezroczystości soczewki.

To rozróżnienie nie jest technicznym drobiazgiem, to sedno całej historii. Odizolowana soczewka pływająca przez dni w stężonym roztworze to sztuczny warunek, bardzo różny od pojedynczej kropli, która musi przeniknąć do żywej soczewki w całym oku. Większość „imponujących” dowodów z 2015 roku pochodziła właśnie z tego sztucznego warunku, a tylko niewielka część z żywego oka (u psów).

Badanie 2: Eksperyment na ludzkich soczewkach, Indian J Ophthalmol 2015

I tutaj pojawia się strona, którą ta strona jest zobowiązana przedstawić uczciwie. Jeszcze w tym samym roku zespół badaczy pod kierownictwem Shanmugama opublikował w Indian Journal of Ophthalmology eksperyment, który próbował odtworzyć magię na prawdziwych ludzkich soczewkach, w tym samym stężeniu:

40 ludzkich jąder soczewki z zaćmą związaną z wiekiem, usuniętych podczas operacji zaćmy, zanurzono w roztworze lanosterolu o stężeniu 25 milimoli (to samo stężenie co w eksperymencie na królikach) na 6 dni.
Wynik: Lanosterol 25 milimoli nie odwrócił zmętnienia ludzkich jąder soczewki. Zarówno grupa lanosterolu, jak i grupa kontrolna wykazały pogorszenie lub brak zmiany mętności po 6 dniach.

Mówiąc prosto: To samo stężenie i ten sam czas, które działały na odizolowane soczewki królicze, po prostu nie zadziałały na dojrzałe ludzkie soczewki. To pierwsze duże pęknięcie w tej historii.

Badanie 3: Nieudana niezależna replikacja, Scientific Reports 2019

W 2019 roku zespół badaczy opublikował w Scientific Reports (z grupy Nature) artykuł zatytułowany Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, czyli „Niepowodzenie oksysteroli, takich jak lanosterol, w przywracaniu przezroczystości soczewki w zaćmie”. Była to niezależna i systematyczna próba replikacji, a wyniki były jednoznacznie przeciwne:

Na ludzkich soczewkach: Soczewki pobrane od 47-letniego dawcy inkubowano z lanosterolem w stężeniu 0,20 milimola przez 3 dni, a równolegle soczewki od 60-letnich dawców inkubowano z 25-hydroksycholesterolem (innym oksysterolem). Żadne z leczeni nie zwiększyło poziomu rozpuszczalnego białka ani nie rozpuściło agregatów.
Ponadto naukowcy przeprowadzili eksperymenty na soczewkach szczurzych i roztworach ludzkiego białka, z tym samym wynikiem.
Dosłowny wniosek naukowców: „Wszystkie trzy badania nie dostarczyły dowodów na to, że lanosterol lub 25-hydroksycholesterol mają działanie przeciwzaćmowe lub że wiążą się z agregującym białkiem soczewki, aby rozpuścić zaćmę”.

Podsumowując: Najbardziej spektakularny sukces z 2015 roku pochodził z odizolowanych soczewek króliczych in vitro, podczas gdy wszystkie próby na ludzkich soczewkach, zarówno w tym samym wysokim stężeniu, jak i w niższych stężeniach, zakończyły się niepowodzeniem. To głęboka przepaść między nadzieją nagłówka a rzeczywistością w niezależnych laboratoriach.

A co z badaniami na ludziach?

To być może najważniejszy punkt. Do dziś nie ma randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego na ludziach, które wykazywałoby, że krople lanosterolu leczą zaćmę. Istnieją pojedyncze i wątpliwe doniesienia przypadków, ale nie ma żadnego dużego, dobrze kontrolowanego badania, które przeszło recenzję i potwierdza korzyści u ludzi. Wszystko, co mamy, to wyniki na odizolowanych soczewkach i psach, które nie zostały powtórzone na ludzkich soczewkach.

Dlaczego tak trudno jest rozpuścić agregujące białko

Niepowodzenie replikacji nie jest przypadkowe i ma głębokie biochemiczne wyjaśnienie. Agregacja białek jest często procesem prawie nieodwracalnym:

Grudki są stabilne energetycznie: Kiedy białka agregują, tworzą struktury bardzo stabilne termodynamicznie. Aby je rozłożyć, trzeba pokonać wysoką barierę energetyczną, a mała cząsteczka nie zawsze jest w stanie to zrobić.
Trwałe uszkodzenia chemiczne: W zaćmie związanej z wiekiem krystaliny nie tylko agregują, ale także ulegają nieodwracalnym uszkodzeniom chemicznym poprzez utlenianie, glikację i wiązania poprzeczne. Chemiczny chaperon może być w stanie zapobiec agregacji, ale nie może naprawić białka, którego łańcuchy boczne zostały już zniszczone.
Różnica między zapobieganiem a leczeniem: Możliwe, że lanosterol jest w stanie zapobiegać agregacji w młodej soczewce, ale jest bezsilny wobec dojrzałej ludzkiej soczewki, która jest już mętna. To również wyjaśniałoby, dlaczego wyniki w dziedzicznej wrodzonej zaćmie i odizolowanych soczewkach króliczych nie powtórzyły się w starych ludzkich soczewkach.

Czy warto szukać kropli lanosterolu do kupienia?

Oczywista odpowiedź: Nie, nie dzisiaj. Oto dlaczego należy zachować prawdziwą ostrożność:

Brak zatwierdzonego produktu: Żadna agencja medyczna na świecie, ani FDA, ani EMA, nie zatwierdziła kropli lanosterolu do leczenia zaćmy u ludzi. Każdy produkt sprzedawany w Internecie pod tą nazwą nie jest oparty na dowodach.
Problem z rozpuszczalnością: Lanosterol jest bardzo tłustą cząsteczką, prawie nierozpuszczalną w wodzie. Jedną z krytyk oryginalnego badania było to, że bardzo trudno jest dostarczyć go do soczewki w skutecznym stężeniu za pomocą kropli i to jest właśnie różnica między odizolowaną soczewką pływającą w stężonym roztworze a żywym okiem.
Opóźnienie sprawdzonego leczenia: Największym zagrożeniem jest to, że osoba z zaawansowaną zaćmą odłoży operację, która może przywrócić jej wzrok, na rzecz nieudowodnionego leczenia. Nieleczona zaćma może prowadzić do całkowitej ślepoty.
Operacja zaćmy jest bardzo bezpieczna i skuteczna: Obecnie operacja zaćmy to krótki, bezpieczny zabieg, z wskaźnikiem sukcesu powyżej 95%, i zwykle przywraca doskonały wzrok w ciągu kilku dni. To bardzo wysoka poprzeczka, którą każda magiczna kropla będzie musiała przeskoczyć.

Co jednak wynieść z badań

Jeśli masz zaćmę, która przeszkadza w widzeniu, skonsultuj się z okulistą i rozważ operację. To jedyne obecnie udowodnione leczenie i jest bardzo bezpieczne i skuteczne. Nie odkładaj go na rzecz niezatwierdzonych kropli.
Jeśli jesteś zdrowy, skup się na profilaktyce. Ochrona przed promieniowaniem UV za pomocą wysokiej jakości okularów przeciwsłonecznych, kontrola poziomu cukru we krwi, unikanie palenia i dieta bogata w przeciwutleniacze – wszystko to zmniejsza tempo powstawania zaćmy.
Nie kupuj „kropli przeciw zaćmie” w Internecie. Nie ma produktu opartego na dowodach, a niektóre z tych produktów mogą nawet uszkodzić oko.
Śledź badania, ale z krytycznym okiem. Jeśli i kiedy zostanie opublikowane randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne na ludziach z pozytywnymi wynikami, będzie to moment do świętowania. Do tego czasu jest to obiecujący kierunek, a nie rozwiązanie.

Szeroka perspektywa

Historia lanosterolu to doskonała lekcja różnicy między ekscytującym odkryciem a udowodnionym leczeniem, a także subtelnej, ale kluczowej różnicy między in vitro a żywym okiem. Jeden nagłówek w Nature w 2015 roku wstrząsnął światem, ale najsilniejsze dowody w nim pochodziły z odizolowanych soczewek in vitro, a prawdziwa nauka nie jest mierzona pojedynczym nagłówkiem, mierzy się ją replikacją. A kiedy próbowano replikować na prawdziwych ludzkich soczewkach, wynik się nie powtórzył.

To nie znaczy, że pomysł jest martwy. Możliwe, że lanosterol lub podobna cząsteczka działa w określonych warunkach, na określony typ zaćmy lub na wczesnym etapie choroby. Pomysł, że można rozpuścić agregaty białek za pomocą małej cząsteczki, jest potężnym pomysłem, a jeśli zostanie udowodniony, konsekwencje wykroczą daleko poza oko, sięgając mózgu, serca i każdej tkanki, w której białka agregują z wiekiem.

Ale dopóki to się nie stanie, krytyczna prawda musi pozostać na stole: Krople do oczu na zaćmę są obecnie obiecującym naukowym snem, który nie powiódł się w replikacji na ludzkich soczewkach, a nie dostępnym leczeniem. W dziedzinie odwracania starzenia się, gdzie marketing wyprzedza dowody, umiejętność odróżnienia jednego od drugiego jest najlepszą ochroną czytelnika. Obiecujące odkrycie, które nie zostało jeszcze udowodnione u ludzi, jest właśnie tym: obiecujące i jeszcze nie udowodnione.

Referencje:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (relacja prasowa)