Krople do oczu na zaćmę: Sen o rozpuszczaniu agregatów białkowych w oku

Co kilka lat z laboratorium pojawia się pomysł, który brzmi zbyt dobrze, aby był prawdziwy: proste krople do oczu, które mogą rozpuścić zaćmę bez operacji. Zaćma, zmętnienie soczewki oka związane z wiekiem, jest główną przyczyną ślepoty na świecie, dotyka ponad 90 milionów ludzi, a jedynym skutecznym leczeniem jest chirurgiczne usunięcie soczewki i zastąpienie jej soczewką sztuczną. Operacja zaćmy jest najczęściej wykonywanym zabiegiem chirurgicznym na świecie. Ale co, gdyby można było ją całkowicie pominąć?

W 2015 roku zespół badaczy pod kierownictwem Ling Zhao z Uniwersytetu Sun Yat-sen w Chinach i Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UC San Diego) opublikował w Nature artykuł, który wywołał ogromne poruszenie. Zidentyfikowali naturalną cząsteczkę o nazwie lanosterol (Lanosterol), która rzekomo rozpuściła agregaty białkowe powodujące zmętnienie soczewki i przywróciła jej przezroczystość. Jednak ta historia, jak zobaczymy dalej, jest o wiele bardziej złożona niż jeden ekscytujący nagłówek. To doskonały przykład tego, dlaczego prawdziwa nauka wymaga replikacji i dlaczego sama nadzieja nie wystarczy.

Czym naprawdę jest zaćma

Soczewka oka to wyjątkowa tkanka w organizmie. Aby być całkowicie przezroczystą i precyzyjnie załamywać światło, zbudowana jest z białek zwanych krystaliny (Crystallins), które są ułożone w ogromnej gęstości i idealnym geometrycznym porządku. To jeden z rzadkich przypadków, w których żywa tkanka musi być przezroczysta jak szkło.

• Brak obrotu białek: W przeciwieństwie do większości komórek w ciele, komórki soczewki prawie nie wymieniają swoich białek. Krystaliny, z którymi się rodzisz, towarzyszą ci przez całe życie.
• Skumulowana ekspozycja: Dziesięciolecia promieniowania UV, stresu oksydacyjnego, wysokiego poziomu cukru we krwi i glikacji powodują skumulowane uszkodzenia tych białek.
• Agregacja: Z czasem krystaliny tracą swój prawidłowy kształt, sklejają się ze sobą i tworzą grudki. Grudki rozpraszają światło zamiast przepuszczać je dalej.
• Efekt: Soczewka staje się mętna, żółtawa, a wzrok pacjenta stopniowo się pogarsza, aż do funkcjonalnej ślepoty.

Ważny punkt dla czytelników tej strony: Zaćma jest w istocie chorobą agregacji białek, podobnie jak starzenie się mózgu wiąże się z gromadzeniem amyloidu. To jeden z klasycznych objawów starzenia się – gromadzenie uszkodzonych białek, których organizm nie jest już w stanie usunąć.

Związek z lanosterolem: Zaskakujący mechanizm

Pomysł Zhao i jego zespołu nie wziął się znikąd. Zaczął się od obserwacji klinicznej. Naukowcy badali dzieci cierpiące na dziedziczną postać wrodzonej zaćmy, rzadki stan, w którym dzieci rodzą się z mętnymi soczewkami. Odkryli, że te dzieci mają wspólną mutację w enzymie zwanym syntaxą lanosterolu (Lanosterol Synthase), enzymie odpowiedzialnym za produkcję lanosterolu w organizmie.

Logika była elegancka: jeśli brak zdolności do produkcji lanosterolu powoduje zaćmę, być może lanosterol jest cząsteczką chroniącą soczewkę przed agregacją białek. Lanosterol jest cząsteczką pośrednią w produkcji cholesterolu i naturalnie występuje w soczewce w stosunkowo wysokim stężeniu.

Proponowany mechanizm nazywa się chemicznym chaperonem (Chemical Chaperone). W zdrowych komórkach istnieją białka zwane chaperonami, których zadaniem jest pomaganie innym białkom w prawidłowym fałdowaniu i zapobieganie ich agregacji. Hipoteza: Lanosterol przykleja się do agregujących krystalin i rozbija grudki z powrotem na pojedyncze, rozpuszczalne białka. Jeśli to prawda, byłby to rewolucyjny pomysł – nie tylko zatrzymanie pogorszenia, ale odwrócenie go.

To właśnie sprawia, że ta historia jest tak istotna dla dziedziny odwracania starzenia: Jeśli mała cząsteczka może rozpuścić agregaty białek w oku, być może podobna zasada mogłaby działać również na amyloid w mózgu lub agregujące białka w innych tkankach.

Obecne dowody

Badanie 1: Zhao i współpracownicy, Nature 2015

To oryginalne badanie, opublikowane w tomie 523 Nature. Naukowcy przetestowali lanosterol na trzech poziomach:

• In vitro: Lanosterol, ale nie cholesterol, znacząco zmniejszył już utworzone agregaty białka krystaliny.
• U królików: W soczewkach królików z zaćmą, 11 z 13 królików przeszło z ciężkiej lub znacznej zaćmy do łagodnej zaćmy lub jej braku w ciągu zaledwie 6 dni. To był wynik, który trafił na pierwsze strony gazet.
• U psów: Psy z naturalną zaćmą leczone kroplami lanosterolu przez 6 tygodni wykazały zmniejszenie nasilenia zaćmy i wzrost przezroczystości soczewki.

Ten wynik, jeśli prawdziwy, miał zmienić leczenie zaćmy od podstaw.

Badanie 2: Nieudana replikacja, Scientific Reports 2019

I tu pojawia się strona, którą ta strona jest zobowiązana przedstawić uczciwie. W 2019 roku zespół badaczy opublikował w Scientific Reports (z grupy Nature) artykuł zatytułowany Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, czyli „Niepowodzenie oksysteroli, takich jak lanosterol, w przywracaniu przezroczystości soczewki w zaćmie”. Wyniki były jednoznacznie przeciwne:

• 40 ludzkich soczewek z zaćmą związaną z wiekiem inkubowano z lanosterolem w stężeniu 25 milimoli przez 6 dni. Wynik: Lanosterol nie zdołał rozpuścić agregujących białek ani przywrócić przezroczystości jądra soczewki.
• Inkubacja ludzkich soczewek w wieku 47 i 60 lat z lanosterolem i innymi oksysterolami nie zwiększyła poziomu rozpuszczalnego białka ani nie zmniejszyła poziomu nierozpuszczalnego białka.
• Wniosek naukowców: Żaden z trzech eksperymentów nie dostarczył dowodu, że lanosterol ma działanie przeciwzaćmowe lub że wiąże się z agregującym białkiem, aby je rozpuścić.

Mówiąc prościej: Kiedy próbowano odtworzyć magię na prawdziwych ludzkich soczewkach, nie zadziałała. To głęboka przepaść między nadzieją z 2015 roku a rzeczywistością w niezależnym laboratorium w 2019 roku.

A co z badaniami na ludziach?

To być może najważniejszy punkt. Do dziś nie ma randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego na ludziach, które wykazywałoby, że krople lanosterolu leczą zaćmę. Istnieją pojedyncze i wątpliwe doniesienia przypadków, ale nie ma żadnego dużego, dobrze kontrolowanego badania, które przeszło recenzję i potwierdza korzyści u ludzi. Wszystko, co mamy, to wyniki na zwierzętach, które nie zostały powtórzone na ludzkich soczewkach.

Dlaczego tak trudno jest rozpuścić agregujące białko

Niepowodzenie replikacji nie jest przypadkowe i ma głębokie biochemiczne wyjaśnienie. Agregacja białek jest często procesem prawie nieodwracalnym:

• Grudki są stabilne energetycznie: Kiedy białka agregują, tworzą struktury bardzo stabilne termodynamicznie. Aby je rozbić, trzeba pokonać wysoką barierę energetyczną, a mała cząsteczka nie zawsze jest w stanie to zrobić.
• Trwałe uszkodzenia chemiczne: W zaćmie związanej z wiekiem krystaliny nie tylko agregują, ale także ulegają nieodwracalnym uszkodzeniom chemicznym poprzez utlenianie, glikację i wiązania krzyżowe. Chemiczny chaperon może być w stanie zapobiec agregacji, ale nie może naprawić białka, którego łańcuchy boczne zostały już zniszczone.
• Różnica między zapobieganiem a leczeniem: Możliwe, że lanosterol jest w stanie zapobiegać agregacji w młodej soczewce, ale jest bezsilny wobec starej, już zmętniałej ludzkiej soczewki. To również wyjaśniałoby, dlaczego wyniki u młodych zwierząt z dziedziczną zaćmą nie powtórzyły się w starych ludzkich soczewkach.

Czy warto szukać kropli lanosterolu do kupienia?

Oczywista odpowiedź: Nie, nie dzisiaj. Oto dlaczego należy zachować prawdziwą ostrożność:

• Brak zatwierdzonego produktu: Żadna agencja medyczna na świecie, ani FDA, ani EMA, nie zatwierdziła kropli lanosterolu do leczenia zaćmy u ludzi. Każdy produkt sprzedawany w Internecie pod tą nazwą nie jest oparty na dowodach.
• Problem z rozpuszczalnością: Lanosterol jest bardzo tłustą cząsteczką, prawie nierozpuszczalną w wodzie. Jedną z krytyk oryginalnego badania było to, że bardzo trudno jest dostarczyć go do soczewki w skutecznym stężeniu za pomocą kropli.
• Opóźnianie sprawdzonego leczenia: Największym zagrożeniem jest to, że osoba z zaawansowaną zaćmą odłoży operację, która może przywrócić jej wzrok, na rzecz nieudowodnionego leczenia. Nieleczona zaćma może prowadzić do całkowitej ślepoty.
• Operacja zaćmy jest bezpieczna i bardzo skuteczna: Obecnie operacja zaćmy to krótki, bezpieczny zabieg z wskaźnikiem sukcesu powyżej 95%, który zwykle przywraca doskonały wzrok w ciągu kilku dni. To bardzo wysoki próg porównawczy, który każda magiczna kropla będzie musiała przekroczyć.

Co jednak wynieść z tych badań

1. Jeśli masz zaćmę, która przeszkadza w widzeniu, skonsultuj się z okulistą i rozważ operację. To jedyne obecnie udowodnione leczenie i jest bardzo bezpieczne i skuteczne. Nie odkładaj go na rzecz niezatwierdzonych kropli.
2. Jeśli jesteś zdrowy, skoncentruj się na profilaktyce. Ochrona przed promieniowaniem UV za pomocą wysokiej jakości okularów przeciwsłonecznych, kontrola poziomu cukru we krwi, unikanie palenia i dieta bogata w przeciwutleniacze – wszystko to zmniejsza tempo powstawania zaćmy.
3. Nie kupuj „kropli przeciw zaćmie” w Internecie. Nie ma produktu opartego na dowodach, a niektóre z tych produktów mogą nawet uszkodzić oko.
4. Śledź badania, ale z krytycznym okiem. Jeśli i kiedy zostanie opublikowane randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne na ludziach z pozytywnymi wynikami, będzie to powód do radości. Do tego czasu jest to obiecujący kierunek, a nie rozwiązanie.

Szersza perspektywa

Historia lanosterolu to doskonała lekcja różnicy między ekscytującym odkryciem a udowodnionym leczeniem. Jeden nagłówek w Nature w 2015 roku wstrząsnął światem, ale prawdziwa nauka nie mierzy się pojedynczym nagłówkiem, mierzy się replikacją. A kiedy próbowano replikować, na prawdziwych ludzkich soczewkach, wynik się nie powtórzył.

Nie oznacza to, że pomysł umarł. Możliwe, że lanosterol lub podobna cząsteczka działa w określonych warunkach, na określony typ zaćmy lub na wczesnym etapie choroby. Pomysł, że można rozpuścić agregaty białek za pomocą małej cząsteczki, jest potężnym pomysłem, a jeśli zostanie udowodniony, konsekwencje wykroczą daleko poza oko, sięgając mózgu, serca i każdej tkanki, w której białka agregują z wiekiem.

Ale dopóki to się nie stanie, krytyczna prawda musi pozostać na stole: Krople do oczu na zaćmę są obecnie obiecującym naukowym marzeniem, które nie zdało egzaminu replikacji, a nie dostępnym leczeniem. W dziedzinie odwracania starzenia, gdzie marketing wyprzedza dowody, umiejętność odróżnienia jednego od drugiego jest najlepszą obroną czytelnika. Obiecujące odkrycie, które nie zostało jeszcze udowodnione u ludzi, jest właśnie tym: obiecujące i jeszcze nieudowodnione.

Referencje:
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts