Thuốc nhỏ mắt đục thủy tinh thể: Giấc mơ làm tan các protein kết tụ trong mắt

Cứ vài năm một lần, từ phòng thí nghiệm lại xuất hiện một ý tưởng nghe có vẻ quá tốt để trở thành sự thật: Thuốc nhỏ mắt đơn giản có thể làm tan đục thủy tinh thể mà không cần phẫu thuật. Đục thủy tinh thể, sự mờ đục của thủy tinh thể mắt theo tuổi tác, là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa trên thế giới, hơn 90 triệu người bị suy giảm thị lực liên quan đến đục thủy tinh thể, và phương pháp điều trị duy nhất hiệu quả là phẫu thuật lấy bỏ thủy tinh thể và thay thế bằng thủy tinh thể nhân tạo. Phẫu thuật đục thủy tinh thể là ca phẫu thuật phổ biến nhất thế giới. Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta có thể bỏ qua hoàn toàn nó?

Vào năm 2015, một nhóm các nhà nghiên cứu do Ling Zhao từ Đại học Sun Yat-sen ở Trung Quốc và Đại học California, San Diego (UC San Diego) dẫn đầu đã công bố một bài báo trên tạp chí Nature gây ra sự phấn khích tột độ. Họ đã xác định một phân tử tự nhiên có tên là Lanosterol mà dường như đã làm tan các protein kết tụ làm mờ thủy tinh thể và phục hồi độ trong suốt của nó. Nhưng câu chuyện này, như chúng ta sẽ thấy sau đây, phức tạp hơn nhiều so với một tiêu đề gây chấn động. Đây là một ví dụ hoàn hảo về lý do tại sao khoa học thực sự đòi hỏi sự tái lập, và tại sao chỉ hy vọng thôi là chưa đủ.

Đục thủy tinh thể thực sự là gì

Thủy tinh thể của mắt là một mô đặc biệt trong cơ thể. Để hoàn toàn trong suốt và khúc xạ ánh sáng một cách chính xác, nó được cấu tạo từ các protein gọi là Crystallin được sắp xếp với mật độ cực cao và theo một trật tự hình học hoàn hảo. Đây là một trong những trường hợp hiếm hoi mà mô sống phải trong suốt như thủy tinh.

• Không có chu trình protein: Không giống như hầu hết các tế bào trong cơ thể, các tế bào thủy tinh thể hầu như không thay thế protein của chúng. Các crystallin mà bạn sinh ra đã đồng hành cùng bạn suốt đời.
• Tiếp xúc tích lũy: Hàng thập kỷ tiếp xúc với tia UV, stress oxy hóa, đường huyết cao và glycation gây ra tổn thương tích lũy cho các protein này.
• Kết tụ (Aggregation): Theo thời gian, các crystallin mất đi hình dạng bình thường, dính vào nhau và tạo thành các khối. Các khối này tán xạ ánh sáng thay vì cho phép nó đi qua.
• Kết quả: Thủy tinh thể trở nên mờ đục, hơi vàng, và thị lực của bệnh nhân mờ dần cho đến khi mù chức năng.

Điểm quan trọng cho độc giả của trang web này: Đục thủy tinh thể về cơ bản là một bệnh kết tụ protein, giống như sự lão hóa của não liên quan đến sự tích tụ amyloid. Đây là một trong những dấu hiệu cổ điển của lão hóa, sự tích tụ các protein bị hỏng mà cơ thể không còn khả năng làm sạch.

Mối liên hệ với Lanosterol: Một cơ chế bất ngờ

Ý tưởng của Zhao và nhóm của ông không đến từ hư không. Nó bắt đầu từ một quan sát lâm sàng. Các nhà nghiên cứu đã kiểm tra những đứa trẻ mắc một dạng đục thủy tinh thể bẩm sinh di truyền, một tình trạng hiếm gặp khi trẻ sơ sinh sinh ra với thủy tinh thể mờ đục. Họ phát hiện ra rằng những đứa trẻ này có chung một đột biến trong enzyme gọi là Lanosterol Synthase, enzyme sản xuất lanosterol trong cơ thể (các đột biến như G588S và W581R).

Logic thật tao nhã: Nếu việc thiếu khả năng sản xuất lanosterol gây ra đục thủy tinh thể, có lẽ lanosterol là một phân tử bảo vệ thủy tinh thể khỏi sự kết tụ protein. Lanosterol là một phân tử trung gian trong quá trình sản xuất cholesterol, và nó tồn tại tự nhiên trong thủy tinh thể với nồng độ tương đối cao.

Cơ chế được đề xuất gọi là Chất đồng hành hóa học (Chemical Chaperone). Trong các tế bào khỏe mạnh, có các protein gọi là chaperone, có chức năng giúp các protein khác gấp nếp đúng cách và ngăn chúng kết tụ. Giả thuyết: Lanosterol bám vào các crystallin đang kết tụ và phá vỡ các khối trở lại thành các protein hòa tan riêng lẻ. Nếu điều này đúng, đó là một ý tưởng mang tính cách mạng, không chỉ dừng lại sự suy thoái mà còn đảo ngược nó.

Đây chính xác là điều làm cho câu chuyện này trở nên phù hợp với lĩnh vực đảo ngược lão hóa: Nếu một phân tử nhỏ có thể làm tan các tập hợp protein trong mắt, có lẽ một nguyên tắc tương tự cũng có thể hoạt động trên amyloid trong não hoặc trên các protein kết tụ trong các mô khác.

Các bằng chứng hiện tại

Nghiên cứu 1: Zhao và cộng sự, Nature 2015

Đây là nghiên cứu ban đầu, được công bố trên tập 523 của tạp chí Nature. Các nhà nghiên cứu đã kiểm tra lanosterol ở một số cấp độ, và ở đây điều quan trọng là phải chính xác về những gì đã được kiểm tra và ở đâu:

• Trong ống nghiệm (tế bào và protein): Lanosterol, nhưng không phải cholesterol, đã làm giảm đáng kể các tập hợp protein crystallin đã hình thành trong môi trường nuôi cấy.
• Trên thủy tinh thể thỏ, nhưng trong ống nghiệm: Đây là dữ liệu đã thu hút các tiêu đề, và đây là nơi có sự hiểu lầm phổ biến nhất. Các nhà nghiên cứu không điều trị cho thỏ sống. Họ đã lấy (phẫu thuật) thủy tinh thể thỏ bị đục thủy tinh thể ra khỏi mắt và ngâm chúng trong dung dịch lanosterol nồng độ 25 milimol trong ống nghiệm trong 6 ngày. Trong số 13 thủy tinh thể bị cô lập được điều trị như vậy, 11 thủy tinh thể đã chuyển từ đục thủy tinh thể nặng hoặc đáng kể sang đục thủy tinh thể nhẹ hoặc không có đục thủy tinh thể. Đây là một kết quả in vitro trên các thủy tinh thể bị cô lập, không phải là một thử nghiệm trên toàn bộ động vật sống.
• Trên chó, và ở đây thực sự là trong mắt sống: Thử nghiệm duy nhất mà lanosterol được dùng trong mắt sống (in vivo) là trên chó. Những con chó bị đục thủy tinh thể tự nhiên được điều trị bằng thuốc nhỏ mắt lanosterol trực tiếp vào mắt trong khoảng 6 tuần cho thấy mức độ nghiêm trọng của đục thủy tinh thể giảm và độ trong suốt của thủy tinh thể tăng lên.

Sự phân biệt này không phải là một chi tiết kỹ thuật nhỏ nhặt, nó là trọng tâm của toàn bộ câu chuyện. Một thủy tinh thể bị cô lập ngâm trong dung dịch đậm đặc nhiều ngày là một điều kiện nhân tạo rất khác so với một giọt thuốc đơn lẻ cần thâm nhập vào thủy tinh thể sống bên trong một mắt nguyên vẹn. Hầu hết bằng chứng "ấn tượng" của năm 2015 đến từ điều kiện nhân tạo này, và chỉ một phần nhỏ trong số đó đến từ mắt sống (trên chó).

Nghiên cứu 2: Thử nghiệm trên thủy tinh thể người, Indian J Ophthalmol 2015

Và đây là khía cạnh mà trang web này cam kết trình bày một cách trung thực. Cũng trong năm đó, một nhóm các nhà nghiên cứu do Shanmugam dẫn đầu đã công bố trên tạp chí Indian Journal of Ophthalmology một thử nghiệm cố gắng tái tạo phép màu trên thủy tinh thể người thật, và ở cùng một nồng độ chính xác:

• 40 nhân thủy tinh thể người bị đục thủy tinh thể liên quan đến tuổi tác, được lấy ra trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể, được ngâm trong dung dịch lanosterol nồng độ 25 milimol (cùng nồng độ với thử nghiệm trên thỏ) trong 6 ngày.
• Kết quả: Lanosterol 25 milimol không làm đảo ngược độ mờ đục của nhân thủy tinh thể người. Cả nhóm lanosterol và nhóm đối chứng đều cho thấy tình trạng mờ đục trở nên tồi tệ hơn hoặc không thay đổi sau 6 ngày.

Nói một cách đơn giản: Cùng một nồng độ và cùng một khoảng thời gian đã hiệu quả trên thủy tinh thể thỏ bị cô lập đơn giản là không hiệu quả trên thủy tinh thể người già. Đây là vết nứt lớn đầu tiên trong câu chuyện.

Nghiên cứu 3: Thất bại trong tái lập độc lập, Scientific Reports 2019

Vào năm 2019, một nhóm các nhà nghiên cứu đã công bố một bài báo trên tạp chí Scientific Reports (thuộc nhóm Nature) với tiêu đề Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, có nghĩa là "Thất bại của các oxysterol như lanosterol trong việc phục hồi độ trong suốt của thủy tinh thể khỏi đục thủy tinh thể". Đây là một nỗ lực tái lập độc lập và có hệ thống, và kết quả rõ ràng theo hướng ngược lại:

• Trên thủy tinh thể người: Thủy tinh thể lấy từ một người hiến tặng 47 tuổi được ủ với lanosterol nồng độ 0,20 milimol trong 3 ngày, và song song đó, thủy tinh thể từ những người hiến tặng 60 tuổi được ủ với 25-hydroxycholesterol (một oxysterol khác). Không có phương pháp điều trị nào làm tăng mức protein hòa tan hoặc làm tan các tập hợp.
• Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn tiến hành các thí nghiệm trên thủy tinh thể chuột và dung dịch protein người, với cùng một kết quả.
• Kết luận bằng lời của các nhà nghiên cứu: "Cả ba nghiên cứu đều thất bại trong việc cung cấp bằng chứng rằng lanosterol hoặc 25-hydroxycholesterol có hoạt tính chống đục thủy tinh thể, hoặc chúng liên kết với protein thủy tinh thể đang kết tụ để làm tan đục thủy tinh thể".

Khi kết hợp tất cả lại: Thành công nổi bật nhất của năm 2015 đến từ thủy tinh thể thỏ bị cô lập trong ống nghiệm, trong khi tất cả các nỗ lực trên thủy tinh thể người, cả ở cùng nồng độ cao và ở nồng độ thấp hơn, đều thất bại. Đây là một khoảng cách sâu sắc giữa hy vọng của tiêu đề và thực tế trong các phòng thí nghiệm độc lập.

Còn các thử nghiệm trên người thì sao?

Đây có lẽ là điểm quan trọng nhất. Cho đến nay, không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nào trên người cho thấy thuốc nhỏ mắt lanosterol điều trị đục thủy tinh thể. Đã có những báo cáo ca bệnh riêng lẻ và đáng ngờ, nhưng không tồn tại bất kỳ nghiên cứu lớn nào, được kiểm soát tốt, đã qua đánh giá ngang hàng xác nhận lợi ích trên người. Tất cả những gì chúng ta có là kết quả trên thủy tinh thể bị cô lập và trên chó, những kết quả không được tái lập trên thủy tinh thể người.

Tại sao việc làm tan protein kết tụ lại khó đến vậy

Sự thất bại trong việc tái lập không phải là ngẫu nhiên, và nó có một lời giải thích sinh hóa sâu sắc. Sự kết tụ protein thường là một quá trình gần như không thể đảo ngược:

• Các khối ổn định về mặt năng lượng: Khi các protein kết tụ, chúng tạo thành các cấu trúc rất ổn định về mặt nhiệt động lực học. Để phá vỡ chúng, cần phải vượt qua một rào cản năng lượng cao, và một phân tử nhỏ không phải lúc nào cũng có thể làm được điều đó.
• Tổn thương hóa học vĩnh viễn: Trong đục thủy tinh thể liên quan đến tuổi tác, các crystallin không chỉ kết tụ, chúng còn bị tổn thương hóa học một cách không thể đảo ngược thông qua quá trình oxy hóa, glycation và liên kết chéo. Một chất đồng hành hóa học có thể ngăn ngừa sự kết tụ, nhưng nó không thể sửa chữa một protein mà các chuỗi bên của nó đã bị phá hủy.
• Sự khác biệt giữa phòng ngừa và chữa trị: Có thể lanosterol có khả năng ngăn ngừa sự kết tụ trong thủy tinh thể trẻ, nhưng bất lực trước thủy tinh thể người già đã bị mờ đục. Điều này cũng sẽ giải thích tại sao kết quả trên đục thủy tinh thể bẩm sinh di truyền và trên thủy tinh thể thỏ bị cô lập không lặp lại trên thủy tinh thể người già.

Có nên tìm mua thuốc nhỏ mắt lanosterol không?

Câu trả lời rõ ràng: Không, không phải bây giờ. Dưới đây là lý do tại sao cần phải thực sự thận trọng:

• Không có sản phẩm được phê duyệt: Không có cơ quan y tế nào trên thế giới, không phải FDA hay EMA, đã phê duyệt thuốc nhỏ mắt lanosterol để điều trị đục thủy tinh thể ở người. Bất kỳ sản phẩm nào được bán trên internet dưới tên này đều không dựa trên bằng chứng.
• Vấn đề về độ hòa tan: Lanosterol là một phân tử rất béo, hầu như không hòa tan trong nước. Một trong những lời chỉ trích về nghiên cứu ban đầu là rất khó để đưa nó vào thủy tinh thể ở nồng độ hiệu quả thông qua một giọt thuốc, và đây chính xác là sự khác biệt giữa một thủy tinh thể bị cô lập ngâm trong dung dịch đậm đặc và một mắt sống.
• Trì hoãn phương pháp điều trị đã được chứng minh: Nguy cơ lớn nhất là một người bị đục thủy tinh thể tiến triển sẽ trì hoãn phẫu thuật có thể phục hồi thị lực cho họ, để chuyển sang một phương pháp điều trị chưa được chứng minh. Đục thủy tinh thể không được điều trị có thể dẫn đến mù hoàn toàn.
• Phẫu thuật đục thủy tinh thể rất an toàn và hiệu quả: Ngày nay, phẫu thuật đục thủy tinh thể là một thủ thuật ngắn, an toàn, với tỷ lệ thành công trên 95%, và thường phục hồi thị lực tuyệt vời trong vòng vài ngày. Đây là một mức so sánh rất cao mà bất kỳ giọt thuốc thần kỳ nào cũng sẽ phải vượt qua.

Những gì nên rút ra từ nghiên cứu

1. Nếu bạn bị đục thủy tinh thể ảnh hưởng đến thị lực, hãy đến gặp bác sĩ nhãn khoa và xem xét phẫu thuật. Đây là phương pháp điều trị duy nhất đã được chứng minh hiện nay, và nó rất an toàn và hiệu quả. Đừng trì hoãn nó để chuyển sang các loại thuốc nhỏ mắt chưa được phê duyệt.
2. Nếu bạn khỏe mạnh, hãy tập trung vào phòng ngừa. Bảo vệ khỏi tia UV bằng kính râm chất lượng, kiểm soát lượng đường trong máu, tránh hút thuốc và chế độ ăn giàu chất chống oxy hóa, tất cả đều làm giảm tốc độ hình thành đục thủy tinh thể.
3. Đừng mua "thuốc nhỏ mắt chống đục thủy tinh thể" trên internet. Không có sản phẩm nào dựa trên bằng chứng, và một số sản phẩm này thậm chí có thể gây hại cho mắt.
4. Theo dõi nghiên cứu, nhưng với con mắt phê phán. Nếu và khi một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên người được công bố với kết quả tích cực, đó sẽ là một khoảnh khắc đáng vui mừng. Cho đến lúc đó, đây là một hướng đi đầy hứa hẹn chứ không phải là một giải pháp.

Góc nhìn rộng hơn

Câu chuyện về lanosterol là một bài học tuyệt vời về sự khác biệt giữa một khám phá gây chấn động và một phương pháp điều trị đã được chứng minh, và cũng là về sự khác biệt tinh tế nhưng quan trọng giữa ống nghiệm và mắt sống. Một tiêu đề trên tạp chí Nature năm 2015 đã làm rung chuyển thế giới, nhưng bằng chứng mạnh mẽ nhất trong đó đến từ các thủy tinh thể bị cô lập trong ống nghiệm, và khoa học thực sự không được đo bằng một tiêu đề đơn lẻ, nó được đo bằng sự tái lập. Và khi cố gắng tái lập, trên thủy tinh thể người thật, kết quả đã không lặp lại.

Điều này không có nghĩa là ý tưởng đã chết. Có thể lanosterol hoặc một phân tử tương tự thực sự hoạt động trong những điều kiện nhất định, trên một loại đục thủy tinh thể nhất định, hoặc ở giai đoạn đầu của bệnh. Ý tưởng rằng có thể làm tan các tập hợp protein bằng một phân tử nhỏ là một ý tưởng mạnh mẽ, và nếu nó được chứng minh, những hệ quả sẽ vượt xa khỏi mắt, đến não, tim và bất kỳ mô nào mà protein kết tụ theo tuổi tác.

Nhưng cho đến khi điều đó xảy ra, sự thật phê phán phải được đặt trên bàn: Thuốc nhỏ mắt đục thủy tinh thể hiện tại là một giấc mơ khoa học đầy hứa hẹn đã thất bại trong việc tái lập trên thủy tinh thể người, chứ không phải là một phương pháp điều trị có sẵn. Trong lĩnh vực đảo ngược lão hóa, nơi tiếp thị chạy trước bằng chứng rất xa, khả năng phân biệt giữa hai điều này là sự bảo vệ tốt nhất của độc giả. Một khám phá đầy hứa hẹn chưa được chứng minh trên người chính xác là như vậy: đầy hứa hẹn, và chưa được chứng minh.

Tài liệu tham khảo:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (đưa tin báo chí)