Oogdruppels voor staar: de droom die eiwitklonters in het oog oploste

Om de paar jaar komt er uit het laboratorium een idee dat te mooi klinkt om waar te zijn: eenvoudige oogdruppels die staar kunnen oplossen zonder operatie. Staar, de vertroebeling van de ooglens met de leeftijd, is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van blindheid; meer dan 90 miljoen mensen hebben een visuele beperking gerelateerd aan staar, en de enige bewezen behandeling is chirurgische verwijdering van de lens en vervanging door een kunstlens. Staaroperaties zijn de meest voorkomende operaties ter wereld. Maar wat als we er helemaal omheen zouden kunnen?

In 2015 publiceerde een team onderzoekers onder leiding van Ling Zhao van de Sun Yat-sen Universiteit in China en de Universiteit van Californië in San Diego (UC San Diego) een artikel in Nature dat enorme opwinding veroorzaakte. Ze identificeerden een natuurlijk molecuul genaamd lanosterol dat naar verluidt de eiwitklonters die de lens vertroebelen oploste en de helderheid herstelde. Maar dit verhaal, zoals we zullen zien, is veel complexer dan één opzienbarende kop. Het is een perfect voorbeeld van waarom echte wetenschap replicatie vereist, en waarom hoop alleen niet genoeg is.

Wat is staar eigenlijk?

De ooglens is een uniek weefsel in het lichaam. Om volledig transparant te zijn en licht nauwkeurig te breken, is het opgebouwd uit eiwitten genaamd crystallines die in een enorme dichtheid en perfecte geometrische ordening zijn gerangschikt. Dit is een van de zeldzame gevallen waarin levend weefsel zo transparant moet zijn als glas.

Geen eiwitomzet: In tegenstelling tot de meeste cellen in het lichaam, vervangen de cellen van de lens hun eiwitten nauwelijks. De crystallines waarmee je geboren wordt, vergezellen je je hele leven.
Cumulatieve blootstelling: Tientallen jaren van UV-straling, oxidatieve stress, hoge bloedsuikerspiegel en glycatie veroorzaken cumulatieve schade aan deze eiwitten.
Aggregatie (klontering): Na verloop van tijd verliezen de crystallines hun normale vorm, kleven ze aan elkaar en vormen ze klonten. Deze klonten verstrooien licht in plaats van het door te laten.
Het resultaat: De lens wordt troebel, gelig, en het zicht van de patiënt vervaagt geleidelijk tot functionele blindheid.

Het belangrijke punt voor de lezers van deze site: Staar is in wezen een eiwitaggregatieziekte, net zoals hersenveroudering verband houdt met de ophoping van amyloïde. Het is een van de klassieke kenmerken van veroudering: de ophoping van beschadigde eiwitten die het lichaam niet meer kan opruimen.

De link met lanosterol: een verrassend mechanisme

Het idee van Zhao en zijn team kwam niet uit het niets. Het begon met een klinische observatie. De onderzoekers onderzochten kinderen die leden aan een erfelijke vorm van congenitale staar, een zeldzame aandoening waarbij baby's worden geboren met troebele lenzen. Ze ontdekten dat deze kinderen een mutatie deelden in een enzym genaamd lanosterolsynthase, het enzym dat lanosterol in het lichaam produceert (mutaties zoals G588S en W581R).

De logica was elegant: als een onvermogen om lanosterol te produceren staar veroorzaakt, dan is lanosterol misschien een molecuul dat de lens beschermt tegen eiwitaggregatie. Lanosterol is een tussenproduct in de productie van cholesterol en komt van nature in relatief hoge concentratie in de lens voor.

Het voorgestelde mechanisme wordt een chemische chaperonne genoemd. In gezonde cellen zijn er eiwitten, chaperonnes genaamd, die andere eiwitten helpen correct te vouwen en te voorkomen dat ze samenklonteren. De hypothese: lanosterol hecht zich aan de klonterende crystallines en breekt de klonten weer af tot individuele, oplosbare eiwitten. Als dit waar is, is het een revolutionair idee, niet alleen het stoppen van de achteruitgang, maar het omkeren ervan.

Dit is precies wat dit verhaal zo relevant maakt voor het veld van omgekeerde veroudering: als een klein molecuul eiwitaggregaten in het oog kan oplossen, zou een soortgelijk principe dan ook kunnen werken op amyloïde in de hersenen of op klonterende eiwitten in andere weefsels?

Het huidige bewijs

Onderzoek 1: Zhao et al., Nature 2015

Dit is het oorspronkelijke onderzoek, gepubliceerd in deel 523 van Nature. De onderzoekers testten lanosterol op verschillende niveaus, en het is belangrijk om precies te zijn over wat er is getest en waar:

In vitro (cellen en eiwitten): Lanosterol, maar niet cholesterol, verminderde significant de aggregaten van crystalline-eiwit die al in kweek waren gevormd.
In konijnenlenzen, maar in vitro: Dit is het gegeven dat de krantenkoppen haalde, en hier ligt het meest voorkomende misverstand. De onderzoekers behandelden geen levende konijnen. Ze verwijderden (opereerden) konijnenlenzen met staar uit het oog en weekten ze gedurende 6 dagen in een lanosteroloplossing met een concentratie van 25 millimolair in een reageerbuis. Van de 13 op deze manier behandelde geïsoleerde lenzen, gingen 11 van ernstige of significante staar naar milde staar of geen staar. Dit is een in vitro resultaat op geïsoleerde lenzen, geen experiment in een volledig dier.
Bij honden, en hier echt in een levend oog: Het enige experiment waarbij lanosterol in een levend oog (in vivo) werd toegediend, was bij honden. Honden met natuurlijke staar die gedurende ongeveer 6 weken werden behandeld met lanosterol-oogdruppels direct in het oog, vertoonden een afname in de ernst van de staar en een toename van de lenshelderheid.

Dit onderscheid is geen technisch detail, het is de kern van het hele verhaal. Een geïsoleerde lens die dagenlang in een geconcentreerde oplossing drijft, is een kunstmatige conditie die heel anders is dan een enkele druppel die in een levende lens in een heel oog moet doordringen. Het meeste "indrukwekkende" bewijs uit 2015 kwam juist van deze kunstmatige conditie, en slechts een klein deel ervan van een levend oog (bij honden).

Onderzoek 2: De test op menselijke lenzen, Indian J Ophthalmol 2015

En hier komt de kant die deze site zich verplicht voelt eerlijk te presenteren. Nog in hetzelfde jaar publiceerde een team onderzoekers onder leiding van Shanmugam in het Indian Journal of Ophthalmology een experiment dat probeerde de magie te repliceren op echte menselijke lenzen, met exact dezelfde concentratie:

40 menselijke lenskernen met leeftijdsgebonden staar, verwijderd tijdens een staaroperatie, werden gedurende 6 dagen geweekt in een lanosteroloplossing met een concentratie van 25 millimolair (dezelfde concentratie als in het konijnenexperiment).
Het resultaat: lanosterol 25 millimolair keerde de vertroebeling van de menselijke lenskernen niet om. Zowel de lanosterolgroep als de controlegroep vertoonden na 6 dagen verergering of geen verandering in troebelheid.

In eenvoudige bewoordingen: dezelfde concentratie en dezelfde tijdsduur die werkten op geïsoleerde konijnenlenzen, werkten gewoon niet op oudere menselijke lenzen. Dit is de eerste grote barst in het verhaal.

Onderzoek 3: Mislukte onafhankelijke replicatie, Scientific Reports 2019

In 2019 publiceerde een team onderzoekers een artikel in Scientific Reports (van de Nature-groep) met de titel Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, oftewel "Mislukking van oxysterolen zoals lanosterol om de lenshelderheid te herstellen van staar". Dit was een onafhankelijke en systematische replicatiepoging, en de resultaten waren ondubbelzinnig in de tegenovergestelde richting:

Op menselijke lenzen: Lenzen van een 47-jarige donor werden geïncubeerd met lanosterol in een concentratie van 0,20 millimolair gedurende 3 dagen, en tegelijkertijd werden lenzen van 60-jarige donoren geïncubeerd met 25-hydroxycholesterol (een ander oxysterol). Geen van de behandelingen verhoogde de niveaus van oplosbaar eiwit of loste de aggregaten op.
Daarnaast voerden de onderzoekers experimenten uit op rattenlenzen en menselijke eiwitoplossingen, met hetzelfde resultaat.
De letterlijke conclusie van de onderzoekers: "Alle drie de onderzoeken leverden geen bewijs dat lanosterol of 25-hydroxycholesterol anti-staaractiviteit heeft, of dat ze binden aan het klonterende lenseiwit om staar op te lossen".

Alles bij elkaar genomen: het meest opvallende succes van 2015 kwam van geïsoleerde konijnenlenzen in een reageerbuis, terwijl alle pogingen op menselijke lenzen, zowel bij dezelfde hoge concentratie als bij lagere concentraties, mislukten. Dit is een diepe kloof tussen de hoop van de kop en de realiteit in onafhankelijke laboratoria.

Wat is er met onderzoeken bij mensen?

Dit is misschien wel het belangrijkste punt. Tot op heden is er geen gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek bij mensen dat aantoont dat lanosterol-oogdruppels staar behandelen. Er zijn geïsoleerde en twijfelachtige casusrapporten geweest, maar er bestaat geen enkel groot, goed gecontroleerd, peer-reviewed onderzoek dat voordeel bij mensen bevestigt. Alles wat we hebben zijn resultaten in geïsoleerde lenzen en bij honden, die niet zijn gerepliceerd in menselijke lenzen.

Waarom is het zo moeilijk om een klonterend eiwit op te lossen?

Het falen om te repliceren is niet toevallig en heeft een diepe biochemische verklaring. Eiwitaggregatie is vaak een bijna onomkeerbaar proces:

De klonten zijn energetisch stabiel: Wanneer eiwitten samenklonteren, vormen ze structuren die thermodynamisch zeer stabiel zijn. Om ze af te breken, moet een hoge energiebarrière worden overwonnen, en een klein molecuul is daar niet altijd toe in staat.
Permanente chemische schade: Bij leeftijdsgebonden staar zijn de crystallines niet alleen samengeklonterd, ze zijn ook chemisch onomkeerbaar beschadigd door oxidatie, glycatie en cross-linking. Een chemische chaperonne kan aggregatie misschien voorkomen, maar het kan een eiwit waarvan de zijketens al zijn vernietigd niet repareren.
Het verschil tussen preventie en genezing: Het is mogelijk dat lanosterol aggregatie in een jonge lens kan voorkomen, maar machteloos staat tegenover een oude menselijke lens die al troebel is. Dit zou ook verklaren waarom de resultaten bij erfelijke congenitale staar en geïsoleerde konijnenlenzen niet werden herhaald in oude menselijke lenzen.

Is het de moeite waard om lanosterol-oogdruppels te kopen?

Het duidelijke antwoord: Nee, niet vandaag. Hier is waarom echte voorzichtigheid geboden is:

Geen goedgekeurd product: Geen enkele medische autoriteit ter wereld, noch de FDA noch de EMA, heeft lanosterol-oogdruppels goedgekeurd voor de behandeling van staar bij mensen. Elk product dat onder deze naam op internet wordt verkocht, is niet op bewijs gebaseerd.
Oplosbaarheidsprobleem: Lanosterol is een zeer vettig molecuul dat bijna onoplosbaar is in water. Een van de kritieken op het oorspronkelijke onderzoek was dat het erg moeilijk is om het via een druppel in een effectieve concentratie in de lens te krijgen, en dit is precies het verschil tussen een geïsoleerde lens die in een geconcentreerde oplossing drijft en een levend oog.
Vertraging van bewezen behandeling: Het grootste gevaar is dat iemand met gevorderde staar een operatie uitstelt die zijn zicht kan herstellen, ten gunste van een onbewezen behandeling. Onbehandelde staar kan leiden tot volledige blindheid.
Staaroperatie is zeer veilig en effectief: Tegenwoordig is een staaroperatie een korte, veilige ingreep met een slagingspercentage van meer dan 95%, en herstelt het meestal het uitstekende zicht binnen enkele dagen. Dit is een zeer hoge lat die elke wondermiddeldruppel zal moeten overtreffen.

Wat kun je wel meenemen uit het onderzoek

Als je staar hebt die je zicht belemmert, raadpleeg dan een oogarts en overweeg een operatie. Dit is de enige bewezen behandeling van dit moment, en het is zeer veilig en effectief. Stel het niet uit ten gunste van niet-goedgekeurde druppels.
Als je gezond bent, focus dan op preventie. Bescherming tegen UV-straling met een goede zonnebril, controle van de bloedsuikerspiegel, stoppen met roken en een dieet rijk aan antioxidanten verminderen allemaal de snelheid waarmee staar ontstaat.
Koop geen "anti-staar" oogdruppels op internet. Er is geen op bewijs gebaseerd product, en sommige van deze producten kunnen zelfs schade aan het oog veroorzaken.
Volg het onderzoek, maar met een kritisch oog. Als en wanneer er een gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek bij mensen met positieve resultaten wordt gepubliceerd, zal dat een moment zijn om blij mee te zijn. Tot die tijd is het een veelbelovende richting en geen oplossing.

Het bredere perspectief

Het verhaal van lanosterol is een uitstekende les in het verschil tussen een opwindende ontdekking en een bewezen behandeling, en ook in het subtiele maar cruciale verschil tussen een reageerbuis en een levend oog. Eén kop in Nature in 2015 deed de wereld opschrikken, maar het sterkste bewijs daarin kwam van geïsoleerde lenzen in een reageerbuis, en echte wetenschap wordt niet gemeten aan één enkele kop, maar aan replicatie. En toen men probeerde te repliceren, op echte menselijke lenzen, werd het resultaat niet herhaald.

Dit betekent niet dat het idee dood is. Het is mogelijk dat lanosterol of een vergelijkbaar molecuul wel werkt onder bepaalde omstandigheden, op een specifiek type staar, of in een vroeg stadium van de ziekte. Het idee dat je eiwitaggregaten kunt oplossen met een klein molecuul is een krachtig idee, en als het wordt bewezen, zullen de implicaties veel verder reiken dan het oog, naar de hersenen, het hart en elk weefsel waar eiwitten samenklonteren met de leeftijd.

Maar tot die tijd moet de kritische waarheid op tafel blijven: Oogdruppels voor staar zijn momenteel een veelbelovende wetenschappelijke droom die niet is gerepliceerd in menselijke lenzen, en geen beschikbare behandeling. In het veld van omgekeerde veroudering, waar marketing ver vooruitloopt op het bewijs, is het vermogen om onderscheid te maken tussen de twee de beste verdediging van de lezer. Een veelbelovende ontdekking die nog niet bij mensen is bewezen, is precies dat: veelbelovend, en nog niet bewezen.

Referenties:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (journalistieke berichtgeving)