טיפות עיניים לקטרקט: החלום שהמיס פרוטאינים מתגבשים בעין

פעם בכמה שנים מגיע מהמעבדה רעיון שנשמע יותר מדי טוב מכדי להיות אמיתי: טיפות עיניים פשוטות שיכולות להמיס קטרקט בלי ניתוח. קטרקט, ההתעכרות של עדשת העין עם הגיל, הוא הגורם המוביל בעולם לעיוורון, מעל 90 מיליון בני אדם סובלים מליקוי ראייה הקשור לקטרקט, והטיפול היחיד שעובד הוא הוצאה כירורגית של העדשה והחלפתה בעדשה תותבת. ניתוח קטרקט הוא הניתוח הנפוץ ביותר בעולם. אבל מה אם אפשר היה לדלג עליו לגמרי?

ב-2015 פרסם צוות חוקרים בראשות לינג ז'או (Ling Zhao) מאוניברסיטת סאן יאט-סן בסין ומאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו (UC San Diego) מאמר ב-Nature שעורר התרגשות עצומה. הם זיהו מולקולה טבעית בשם לנוסטרול (Lanosterol) שלכאורה המיסה את הפרוטאינים המתגבשים שמעכירים את העדשה והחזירה לה שקיפות. אבל הסיפור הזה, כפי שנראה בהמשך, מורכב הרבה יותר מכותרת אחת מסעירה. זו דוגמה מושלמת ללמה מדע אמיתי דורש שחזור, ולמה תקווה לבד אינה מספיקה.

מה זה קטרקט באמת

עדשת העין היא רקמה מיוחדת במינה בגוף. כדי להיות שקופה לחלוטין ולשבור אור בדיוק, היא בנויה מחלבונים בשם קריסטלינים (Crystallins) שמסודרים בצפיפות אדירה ובסדר גיאומטרי מושלם. זהו אחד מהמקרים הנדירים שבהם רקמה חיה חייבת להיות שקופה כמו זכוכית.

אין מחזור חלבון: בניגוד לרוב התאים בגוף, תאי העדשה כמעט לא מחליפים את החלבונים שלהם. הקריסטלינים שאיתם נולדת מלווים אותך כל החיים.
חשיפה מצטברת: עשרות שנים של קרינת UV, סטרס אוקסידטיבי, סוכר גבוה בדם וגליקציה גורמים נזק מצטבר לחלבונים האלה.
התגבשות (אגרגציה): עם הזמן הקריסטלינים מאבדים את הצורה התקינה שלהם, נדבקים זה לזה ויוצרים גושים. הגושים מפזרים אור במקום לתת לו לעבור.
התוצאה: העדשה הופכת עכורה, צהבהבה, וראיית המטופל מטשטשת בהדרגה עד לעיוורון תפקודי.

הנקודה החשובה לקוראי האתר הזה: קטרקט הוא בעצם מחלת אגרגציה של חלבון, בדיוק כמו שהזדקנות המוח קשורה להצטברות עמילואיד. זהו אחד מסימני ההיכר הקלאסיים של ההזדקנות, הצטברות חלבונים פגומים שהגוף כבר לא מצליח לנקות.

הקשר ללנוסטרול: מנגנון מפתיע

הרעיון של ז'או וצוותו לא צמח מתוך החלל. הוא התחיל מתצפית קלינית. החוקרים בדקו ילדים שסבלו מצורה תורשתית של קטרקט מולד, מצב נדיר שבו תינוקות נולדים עם עדשות עכורות. הם גילו שהילדים האלה חולקים מוטציה באנזים בשם לנוסטרול-סינתאז (Lanosterol Synthase), האנזים שמייצר לנוסטרול בגוף (מוטציות כמו G588S ו-W581R).

ההיגיון היה אלגנטי: אם חוסר ביכולת לייצר לנוסטרול גורם לקטרקט, אולי לנוסטרול הוא מולקולה שמגנה על העדשה מפני התגבשות חלבונים. לנוסטרול הוא מולקולת ביניים בייצור כולסטרול, והוא קיים באופן טבעי בעדשה בריכוז גבוה יחסית.

המנגנון המוצע נקרא מלווה כימי (Chemical Chaperone). בתאים בריאים יש חלבונים שנקראים מלווים (chaperones), שתפקידם לעזור לחלבונים אחרים לקפל את עצמם נכון ולמנוע מהם להתגבש. ההשערה: לנוסטרול נדבק לקריסטלינים המתגבשים ומפרק את הגושים בחזרה לחלבונים מסיסים בודדים. אם זה נכון, מדובר ברעיון מהפכני, לא רק עצירת ההידרדרות אלא הפיכתה לאחור.

זה בדיוק מה שהופך את הסיפור הזה לרלוונטי כל כך לתחום ההזדקנות ההפוכה: אם מולקולה קטנה יכולה להמיס אגרגטים של חלבון בעין, אולי עיקרון דומה יוכל לפעול גם על עמילואיד במוח או על חלבונים מתגבשים ברקמות אחרות.

הראיות הנוכחיות

מחקר 1: ז'או ועמיתיו, Nature 2015

זהו המחקר המקורי, שפורסם בכרך 523 של Nature. החוקרים בדקו את לנוסטרול בכמה רמות, וכאן חשוב לדייק בדיוק מה נבדק ואיפה:

במבחנה (תאים וחלבונים): לנוסטרול, אך לא כולסטרול, הקטין משמעותית אגרגטים של חלבון קריסטלין שכבר נוצרו בתרבית.
בעדשות ארנב, אך במבחנה: זהו הנתון שתפס את הכותרות, וכאן נמצאת אי-ההבנה הנפוצה ביותר. החוקרים לא טיפלו בארנבים חיים. הם הוציאו (ניתחו) עדשות ארנב עם קטרקט מהעין והשרו אותן בתמיסת לנוסטרול בריכוז 25 מילימולר במבחנה במשך 6 ימים. מתוך 13 עדשות מנותקות שטופלו כך, 11 עברו מקטרקט חמור או משמעותי לקטרקט קל או היעדר קטרקט. זו תוצאה in vitro על עדשות מבודדות, לא ניסוי בבעל חיים שלם.
בכלבים, וכאן באמת בעין חיה: הניסוי היחיד שבו לנוסטרול ניתן בתוך עין חיה (in vivo) היה בכלבים. כלבים עם קטרקט טבעי שטופלו בטיפות לנוסטרול ישירות לעין במשך כ-6 שבועות הראו ירידה בחומרת הקטרקט ועלייה בשקיפות העדשה.

ההבחנה הזו אינה זוטה טכנית, היא לב הסיפור כולו. עדשה מנותקת ששוחה ימים בתמיסה מרוכזת היא תנאי מלאכותי שונה מאוד מטיפה בודדת שצריכה לחדור לעדשה חיה בתוך עין שלמה. רוב הראיה ה"מרשימה" של 2015 הגיעה דווקא מהתנאי המלאכותי הזה, ורק חלק קטן ממנה מעין חיה (בכלבים).

מחקר 2: הניסוי על עדשות אנושיות, Indian J Ophthalmol 2015

וכאן מגיע הצד שהאתר הזה מחויב להציג בכנות. עוד באותה שנה, צוות חוקרים בראשות שאנמוגם (Shanmugam) פרסם ב-Indian Journal of Ophthalmology ניסוי שניסה לשחזר את הקסם על עדשות אנושיות אמיתיות, ובאותו ריכוז בדיוק:

40 גרעיני עדשה אנושיים עם קטרקט הקשור לגיל, שהוצאו במהלך ניתוח קטרקט, הושרו בתמיסת לנוסטרול בריכוז 25 מילימולר (אותו ריכוז של ניסוי הארנב) במשך 6 ימים.
התוצאה: לנוסטרול 25 מילימולר לא הפך את ההתעכרות של גרעיני העדשה האנושיים. גם קבוצת הלנוסטרול וגם קבוצת הביקורת הראו החמרה או היעדר שינוי בעכירות בתום 6 הימים.

במילים פשוטות: אותו ריכוז ואותו פרק זמן שעבדו על עדשות ארנב מנותקות פשוט לא עבדו על עדשות אנושיות מבוגרות. זה הסדק הראשון הגדול בסיפור.

מחקר 3: כישלון השחזור העצמאי, Scientific Reports 2019

ב-2019 פרסם צוות חוקרים מאמר ב-Scientific Reports (מקבוצת Nature) בשם Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, כלומר "כישלון של אוקסיסטרולים כמו לנוסטרול להחזיר שקיפות לעדשה מקטרקט". זה היה ניסיון שחזור עצמאי ושיטתי, והתוצאות היו חד-משמעיות בכיוון ההפוך:

על עדשות אנושיות: עדשות שנלקחו מתורם בן 47 הודגרו עם לנוסטרול בריכוז 0.20 מילימולר במשך 3 ימים, ובמקביל עדשות מתורמים בני 60 הודגרו עם 25-הידרוקסיכולסטרול (אוקסיסטרול נוסף). אף אחד מהטיפולים לא העלה את רמות החלבון המסיס ולא המיס את האגרגטים.
בנוסף ערכו החוקרים ניסויים בעדשות חולדה ובתמיסות חלבון אנושי, עם אותה תוצאה.
המסקנה המילולית של החוקרים: "כל שלושת המחקרים נכשלו לספק ראיה שללנוסטרול או ל-25-הידרוקסיכולסטרול יש פעילות נגד-קטרקט, או שהם נקשרים לחלבון העדשה המתגבש כדי להמיס קטרקט".

כשמחברים את הכל: ההצלחה הבולטת ביותר של 2015 הגיעה מעדשות ארנב מנותקות במבחנה, ואילו כל הניסיונות על עדשות אנושיות, גם באותו ריכוז גבוה וגם בריכוזים נמוכים יותר, נכשלו. זהו פער עמוק בין התקווה של הכותרת לבין המציאות במעבדות עצמאיות.

מה לגבי ניסויים בבני אדם?

זו אולי הנקודה החשובה ביותר. עד היום אין ניסוי קליני אקראי ומבוקר בבני אדם שמראה שטיפות לנוסטרול מטפלות בקטרקט. היו דיווחי מקרה בודדים ומפוקפקים, אך לא קיים אף מחקר גדול, מבוקר היטב, שעבר ביקורת עמיתים ומאשר תועלת בבני אדם. כל מה שיש לנו הוא תוצאות בעדשות מנותקות ובכלבים, שלא שוחזרו בעדשות אנושיות.

למה כל כך קשה להמיס חלבון מתגבש

הכישלון לשחזר אינו מקרי, ויש לו הסבר ביוכימי עמוק. אגרגציה של חלבון היא לעיתים קרובות תהליך כמעט בלתי-הפיך:

הגושים יציבים אנרגטית: כשחלבונים מתגבשים הם יוצרים מבנים יציבים מאוד מבחינה תרמודינמית. כדי לפרק אותם צריך להתגבר על מחסום אנרגיה גבוה, ומולקולה קטנה לא תמיד מסוגלת לעשות זאת.
נזק כימי קבוע: בקטרקט הקשור לגיל, הקריסטלינים אינם רק מתגבשים, הם גם נפגעים כימית באופן בלתי-הפיך דרך חמצון, גליקציה וקשרים צולבים. מלווה כימי יכול אולי למנוע התגבשות, אך הוא לא יכול לתקן חלבון ששרשרת הצדדים שלו כבר הושמדה.
ההבדל בין מניעה לריפוי: ייתכן שלנוסטרול מסוגל למנוע התגבשות בעדשה צעירה, אך חסר אונים מול עדשה אנושית מבוגרת שכבר עכורה. זה גם יסביר למה התוצאות בקטרקט תורשתי-מולד ובעדשות ארנב מנותקות לא חזרו בעדשות אנושיות זקנות.

האם כדאי לחפש טיפות לנוסטרול לקנייה?

התשובה הברורה: לא, לא היום. הנה למה צריך זהירות אמיתית:

אין מוצר מאושר: שום רשות רפואית בעולם, לא ה-FDA ולא ה-EMA, לא אישרה טיפות לנוסטרול לטיפול בקטרקט בבני אדם. כל מוצר שנמכר באינטרנט תחת השם הזה אינו מבוסס ראיות.
בעיית מסיסות: לנוסטרול הוא מולקולה שומנית מאוד שכמעט אינה מסיסה במים. אחת הביקורות על המחקר המקורי הייתה שקשה מאוד להעביר אותו לתוך העדשה בריכוז יעיל דרך טיפה, וזה בדיוק ההבדל בין עדשה מנותקת ששוחה בתמיסה מרוכזת לבין עין חיה.
עיכוב טיפול מוכח: הסכנה הגדולה ביותר היא שאדם עם קטרקט מתקדם ידחה ניתוח שיכול להחזיר לו את הראייה, לטובת טיפול לא מוכח. קטרקט שלא מטופל יכול להוביל לעיוורון מלא.
ניתוח קטרקט בטוח ויעיל מאוד: כיום ניתוח קטרקט הוא הליך קצר, בטוח, עם שיעור הצלחה של מעל 95%, ולרוב משחזר ראייה מצוינת תוך ימים. זהו רף השוואה גבוה מאוד שכל טיפת קסם תצטרך לעבור.

מה כן לקחת מהמחקר

אם יש לך קטרקט שמפריע לראייה, פנה לרופא עיניים ובדוק ניתוח. זהו הטיפול היחיד המוכח כיום, והוא בטוח ויעיל מאוד. אל תדחה אותו לטובת טיפות לא מאושרות.
אם אתה בריא, התמקד במניעה. הגנה מקרינת UV עם משקפי שמש איכותיים, שליטה בסוכר בדם, הימנעות מעישון ותזונה עשירה בנוגדי חמצון, כולן מקטינות את קצב היווצרות הקטרקט.
אל תקנה "טיפות אנטי-קטרקט" באינטרנט. אין מוצר מבוסס ראיות, וחלק מהמוצרים האלה אף עלולים לגרום נזק לעין.
עקוב אחרי המחקר, אבל בעין ביקורתית. אם וכאשר יתפרסם ניסוי קליני אקראי ומבוקר בבני אדם עם תוצאות חיוביות, זה יהיה רגע לשמוח בו. עד אז, מדובר בכיוון מבטיח ולא בפתרון.

הפרספקטיבה הרחבה

סיפור הלנוסטרול הוא שיעור מצוין בהבדל בין גילוי מסעיר לבין טיפול מוכח, וגם בהבדל הדק אך מכריע בין מבחנה לבין עין חיה. כותרת אחת ב-Nature ב-2015 הרעידה את העולם, אבל הראיה החזקה ביותר בה הגיעה מעדשות מנותקות במבחנה, ומדע אמיתי לא נמדד בכותרת בודדת, הוא נמדד בשחזור. וכשניסו לשחזר, על עדשות אנושיות אמיתיות, התוצאה לא חזרה.

זה לא אומר שהרעיון מת. ייתכן שלנוסטרול או מולקולה דומה כן פועלים בתנאים מסוימים, על קטרקט מסוג מסוים, או בשלב מוקדם של המחלה. הרעיון שאפשר להמיס אגרגטים של חלבון בעזרת מולקולה קטנה הוא רעיון רב-עוצמה, ואם הוא יוכח, ההשלכות יחרגו הרבה מעבר לעין, אל המוח, הלב וכל רקמה שבה חלבונים מתגבשים עם הגיל.

אבל עד שזה יקרה, האמת הביקורתית חייבת להישאר על השולחן: טיפות עיניים לקטרקט הן כרגע חלום מדעי מבטיח שנכשל בשחזור בעדשות אנושיות, ולא טיפול זמין. בתחום ההזדקנות ההפוכה, שבו השיווק רץ הרבה לפני הראיות, היכולת להבחין בין השניים היא ההגנה הטובה ביותר של הקורא. גילוי מבטיח שטרם הוכח בבני אדם הוא בדיוק זה: מבטיח, וטרם הוכח.

הפניות:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (סיקור עיתונאי)