Старі клітини, які не вмирають. Вони втрачають здатність до поділу, але не усуваються самі. Натомість вони залишаються в тканинах тіла та поширюють запальні фактори, які завдають шкоди навколо. Це зомбі-клітини (клітинне старіння), один із основних факторів старіння, який ми визначили. Роками вчені намагалися знайти спосіб їх усунути, але безуспішно. Тепер нове дослідження, опубліковане в Nature Cell Biology Лабораторією медичних наук MRC та Імперським коледжем Лондона, виявило нову слабкість: білок під назвою GPX4 і новий спосіб знищити клітини-зомбі, не завдаючи шкоди здоровим клітинам.
Великий огляд: 10 480 молекул
Команда під керівництвом дослідниці Маріантонієтти Д'Амбросіо провела автоматизоване дослідження 10 480 електрофільних молекул (молекул, які можуть унікальним чином зв’язуватися з білками). Вони перевірили, які з них вбивають клітини-зомбі, не завдаючи шкоди нормальним клітинам. З 38 перспективних молекул було виявлено, що підгрупа хлорацетамідів демонструє широкий і потужний сенолітичний ефект.
Ціль: GPX4
Використовуючи технологію під назвою білковий профіль на основі активності, команда виявила, що всі ці молекули атакують одну й ту саму ціль: GPX4 (глутатіонпероксидаза 4). Це фермент, роль якого полягає в запобіганні накопиченню окислених ліпідів. Без нього клітина накопичує окисне пошкодження, як вогонь із соломинкою, і зрештою гине під час особливого процесу під назвою ферроптоз.
Чому клітини-зомбі залежать від GPX4?
Команда показала дещо цікаве: старіючі клітини перебувають у дуже небезпечному стані. Це:
- Виявляють високий рівень окисного стресу
- накопичує залізо в клітинах (Fe2+), що сприяє реакціям окислення
- знаходяться на «порозі фероптозу»
Але їм вдалося залишитися в живих завдяки GPX4. Вони збільшують виробництво цього білка як форми захисту. Без цього вони загинули б миттєво. І ось можливість: Якщо ми заблокуємо GPX4, старіючі клітини гинуть, але здорові клітини виживають.
Доказ концепції: ракоподібні
Команда показала терапевтичний потенціал на моделях 3 типів раку:
- Меланома (рак шкіри)
- Рак простати
- Рак яєчників
У всіх моделях поєднання стандартної хіміотерапії з інгібітором GPX4 усувало не лише первинні ракові клітини, а й старіючі ракові клітини, відповідальні за «ремоделювання» пухлини та стійкість до лікування.
Чому це так важливо?
Зомбі-клітини пов’язані майже з усіма захворюваннями старіння:
- Остеоартрит (артрит)
- Діабет 2 типу
- Альцгеймера та Паркінсона
- Легеневий фіброз
- Хвороби серця
- Рак (як показало дослідження)
Сенолітики (препарати, які знищують зомбі-клітини) є однією з найгарячіших областей у дослідженнях старіння. Але існуючі сенолітики, такі як датиніб + кверцетин (D+Q), недостатньо специфічні і викликають побічні ефекти. Підхід GPX4 точніший і, як очікується, безпечніший.
Подальші дії
Команда зараз планує:
- Розробка більш специфічних інгібіторів GPX4 (менше побічних ефектів)
- Експерименти на старих мишах, а не лише на моделях раку
- Випробування впливу на інші хвороби старіння
Перше клінічне випробування на людях заплановано на 2027-2028 роки. У разі успіху це може стати наступним великим кроком у сенолітиці.
Суть
Ми поступово починаємо розуміти більше про зомбі-клітини. І кожне нове розуміння – це можливість лікування. Виявлення GPX4 як їхньої «таємної слабкості» є великим кроком до лікування, яке могло б додати здорових років у наше життя, а не просто зупинити хвороби.
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.