Cellule vecchie che non muoiono. Perdono la capacità di dividersi, ma non si eliminano da sole. Invece, rimangono nei tessuti del corpo e diffondono fattori infiammatori che causano danni circostanti. Queste sono le cellule zombie (senescenza cellulare), una delle cause principali che abbiamo identificato per l'invecchiamento. Per anni gli scienziati hanno cercato un modo per eliminarle, ma senza successo sufficiente. Ora, un nuovo studio pubblicato su Nature Cell Biology dal MRC Laboratory of Medical Sciences e dall'Imperial College London, rivela un nuovo punto debole: una proteina chiamata GPX4, e un nuovo modo per eliminare le cellule zombie senza danneggiare le cellule sane.
La revisione gigante: 10.480 molecole
Il team guidato dalla ricercatrice Mariantonietta D'Ambrosio ha condotto uno screening automatizzato su 10.480 molecole elettrofile (molecole che possono legarsi alle proteine in modo unico). Hanno testato quali di queste uccidono le cellule zombie senza danneggiare le cellule normali. La scansione estesa ha segnalato circa 38 molecole candidate, ma solo quattro si sono dimostrate senolitiche potenti e selettive, e tre di queste agivano attraverso lo stesso meccanismo: un sottogruppo di cloroacetammidi.
L'obiettivo: GPX4
Utilizzando una tecnologia chiamata activity-based protein profiling, il team ha scoperto che tutte queste molecole attaccano lo stesso bersaglio: GPX4 (Glutatione Perossidasi 4). Questo è un enzima la cui funzione è prevenire l'accumulo di lipidi ossidati. Senza di esso, la cellula accumula danni ossidativi come fuoco nella paglia, e alla fine muore in un processo speciale chiamato ferroptosi.
Perché le cellule zombie dipendono da GPX4?
Il team ha mostrato qualcosa di interessante: le cellule senescenti si trovano in una condizione molto pericolosa. Esse:
- Presentano alti livelli di stress ossidativo
- Accumulano ferro nelle cellule (Fe2+), che favorisce reazioni di ossidazione
- Si trovano sulla "soglia della ferroptosi"
Ma sono riuscite a rimanere in vita grazie a GPX4. Aumentano la produzione di questa proteina come forma di difesa. Senza di essa, morirebbero immediatamente. E questa è l'opportunità: se blocchiamo GPX4, le cellule senescenti muoiono, ma le cellule sane sopravvivono.
Prova di concetto: tumori
Il team ha dimostrato il potenziale terapeutico in modelli di 3 tipi di cancro:
- Melanoma (cancro della pelle)
- Cancro alla prostata
- Cancro alle ovaie
In tutti i modelli, la combinazione di chemioterapia standard con un inibitore di GPX4 ha eliminato non solo le cellule tumorali primarie, ma anche le cellule tumorali senescenti responsabili del "rimodellamento" del tumore e della resistenza al trattamento.
Perché è così importante?
Le cellule zombie sono collegate a quasi tutte le malattie dell'invecchiamento:
- Osteoartrite (artrite)
- Diabete di tipo 2
- Alzheimer e Parkinson
- Fibrosi polmonare
- Malattie cardiache
- Cancro (come dimostrato dallo studio)
I senolitici (farmaci che eliminano le cellule zombie) sono uno dei settori più caldi nella ricerca sull'invecchiamento. Ma i senolitici esistenti, come dasatinib + quercetina (D+Q), non sono abbastanza specifici e causano effetti collaterali. L'approccio GPX4 è più preciso e dovrebbe essere più sicuro.
I prossimi passi
I ricercatori notano che diverse domande sono ancora aperte prima di poter parlare di trattamento. I prossimi passi che descrivono:
- Comprendere l'effetto sul sistema immunitario, e in particolare se il trattamento "risveglia" anche il lato buono del sistema immunitario (come le cellule T e le cellule NK) che aiuta ad attaccare il tumore
- Identificare quali tipi di cancro e quali pazienti specifici potrebbero rispondere meglio al trattamento
- Esaminare la combinazione con la chemioterapia per sfruttare le cellule senescenti che il trattamento stesso crea
È importante ricordare: si tratta di una fase iniziale della ricerca, dimostrata in cellule e modelli animali, non nell'uomo. La strada verso un trattamento clinico è ancora lunga, ma la direzione è promettente.
La conclusione
Stiamo lentamente imparando di più sulle cellule zombie. E ogni nuova comprensione è un'opportunità per il trattamento. La scoperta di GPX4 come loro "debolezza segreta" è un grande passo verso trattamenti che potrebbero aggiungere anni sani alla nostra vita, non solo fermare le malattie.
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