Przełom w walce z komórkami zombie: Naukowcy odkryli „słaby punkt” komórek

Stare komórki, które nie umierają. Tracą zdolność do podziału, ale nie usuwają się same. Zamiast tego pozostają w tkankach organizmu i rozprzestrzeniają czynniki zapalne, powodując szkody wokół siebie. To są komórki zombie (cellular senescence), jeden z głównych czynników, które zidentyfikowaliśmy jako przyczynę starzenia się. Od lat naukowcy próbują znaleźć sposób na ich eliminację, ale bez wystarczającego sukcesu. Teraz nowe badanie opublikowane w Nature Cell Biology przez MRC Laboratory of Medical Sciences i Imperial College London ujawnia nowy słaby punkt: białko o nazwie GPX4 oraz nowy sposób na eliminację komórek zombie bez uszkadzania zdrowych komórek.

Ogromny przegląd: 10 480 cząsteczek

Zespół pod kierownictwem badaczki Mariantonietty D'Ambrosio przeprowadził automatyczny przegląd 10 480 cząsteczek elektrofilowych (cząsteczek, które mogą wiązać się z białkami w unikalny sposób). Sprawdzili, które z nich zabijają komórki zombie bez uszkadzania normalnych komórek. Szeroki przegląd wskazał około 38 cząsteczek kandydackich, ale tylko cztery z nich okazały się silnymi i selektywnymi senolitykami, a trzy z nich działały poprzez ten sam mechanizm: podgrupę chloroacetamidów.

Cel: GPX4

Dzięki technologii zwanej profilowaniem białek opartym na aktywności, zespół odkrył, że wszystkie te cząsteczki atakują ten sam cel: GPX4 (Glutathione Peroxidase 4). Jest to enzym, którego zadaniem jest zapobieganie gromadzeniu się utlenionych lipidów. Bez niego komórka gromadzi uszkodzenia oksydacyjne jak ogień na słomie, a na końcu umiera w specjalnym procesie zwanym ferroptozą.

Dlaczego komórki zombie są zależne od GPX4?

Zespół wykazał coś interesującego: komórki senescentne znajdują się w bardzo niebezpiecznym stanie. One:

• Wykazują wysoki poziom stresu oksydacyjnego
• Gromadzą żelazo w komórkach (Fe2+), które sprzyja reakcjom utleniania
• Znajdują się na „progu ferroptozy”

Ale udało im się przetrwać dzięki GPX4. Zwiększają produkcję tego białka jako formę ochrony. Bez niego natychmiast by umarły. I to jest szansa: jeśli zablokujemy GPX4, komórki senescentne umierają, ale zdrowe komórki przeżywają.

Dowód koncepcji: nowotwory

Zespół wykazał potencjał terapeutyczny na modelach 3 rodzajów raka:

1. Czerniak (rak skóry)
2. Rak prostaty
3. Rak jajnika

We wszystkich modelach połączenie standardowej chemioterapii z inhibitorem GPX4 eliminowało nie tylko pierwotne komórki nowotworowe, ale także senescentne komórki nowotworowe, które były odpowiedzialne za „przebudowę” guza i oporność na leczenie.

Dlaczego to jest tak ważne?

Komórki zombie są powiązane z prawie każdą chorobą związaną ze starzeniem się:

• Choroba zwyrodnieniowa stawów (zapalenie stawów)
• Cukrzyca typu 2
• Choroba Alzheimera i Parkinsona
• Zwłóknienie płuc
• Choroby serca
• Nowotwory (jak wykazało badanie)

Senolityki (leki usuwające komórki zombie) to jedna z najgorętszych dziedzin w badaniach nad starzeniem się. Ale istniejące senolityki, takie jak dasatinib + kwercetyna (D+Q), nie są wystarczająco specyficzne i powodują skutki uboczne. Podejście oparte na GPX4 jest bardziej precyzyjne i prawdopodobnie bezpieczniejsze.

Kolejne kroki

Naukowcy zauważają, że kilka pytań pozostaje otwartych, zanim będzie można mówić o leczeniu. Kolejne kroki, które opisują:

• Zrozumienie wpływu na układ odpornościowy, a zwłaszcza czy leczenie „budzi” również dobrą stronę układu odpornościowego (taką jak komórki T i komórki NK), która pomaga atakować guz
• Zidentyfikowanie, które rodzaje raka i którzy konkretni pacjenci mogą lepiej reagować na leczenie
• Zbadanie połączenia z chemioterapią w celu wykorzystania komórek senescentnych, które samo leczenie tworzy

Ważne jest, aby pamiętać: jest to wczesny etap badań, udowodniony na komórkach i modelach zwierzęcych, a nie na ludziach. Droga do leczenia klinicznego jest jeszcze długa, ale kierunek jest obiecujący.

Podsumowanie

Powoli, ale systematycznie, dowiadujemy się więcej o komórkach zombie. A każde nowe zrozumienie to szansa na leczenie. Odkrycie GPX4 jako ich „słabego punktu” to duży krok w kierunku terapii, które mogą dodać zdrowe lata do naszego życia, a nie tylko zatrzymać choroby.