GFAP en NfL: twee eiwitten in het bloed die 5-6 jaar van tevoren overlijden door dementie voorspellen

Vroegtijdige diagnose van dementie is altijd een uitdaging geweest. Tot op de dag van vandaag worden de meeste gevallen pas ontdekt nadat de symptomen al duidelijk zijn, en dat is voor sommige behandelingen te laat. Maar een onderzoek gepubliceerd in Neurology, dat bloedmonsters analyseerde van ongeveer 917 deelnemers uit de grote REGARDS-database, toont aan dat een eenvoudige bloedtest van eiwitten in verband kan worden gebracht met een verhoogd risico op sterfte door dementie jaren van tevoren. Dit is een onderzoeksstap die ons dichter bij een tijdperk van vroege risico-identificatie brengt.

Het probleem: te late diagnose

Alzheimer en andere dementieën zijn ziekten die zich langzaam ontwikkelen. De veranderingen in de hersenen beginnen vele jaren vóór de symptomen. Tegen de tijd dat de diagnose wordt gesteld, is de schade al groot en zijn de behandelingen beperkt.

De bestaande methoden voor vroege diagnose:

• PET-scan van de hersenen: duur ($3.000-$5.000), blootstelling aan straling
• Ruggenprik (liquoronderzoek): invasief, pijnlijk, klein risico op complicaties
• Geavanceerde MRI: duur, niet altijd beschikbaar

Geen van deze is geschikt voor massascreening. Er is iets eenvoudigers nodig. Een bloedtest.

Het experiment: een substeekproef van ongeveer 917 deelnemers uit REGARDS

Het team gebruikte gegevens van REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke), een van de grootste medische databases in de VS, die sinds 2003 30.239 zwarte en blanke Amerikanen in de gaten houdt. Het is belangrijk om te verduidelijken: de vier eiwitten werden niet gemeten bij alle 30.239 deelnemers. De biologische analyse was gebaseerd op een willekeurige steekproef van ongeveer 917 deelnemers (gemiddelde leeftijd aan het begin van de follow-up ongeveer 67) bij wie in hun plasmamonsters 4 eiwitten werden gemeten:

• NfL (Neurofilament Light Chain): een eiwit dat vrijkomt uit beschadigde neuronen
• Total Tau: Tau-eiwit, gekoppeld aan Alzheimer
• GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein): een eiwit van gliacellen (steuncellen in de hersenen)
• UCH-L1: een eiwit uit neuronen

Vervolgens werden de deelnemers gedurende een gemiddelde periode van ongeveer 11 jaar (mediaan ongeveer 9,5 jaar) gevolgd, en werd gekeken naar sterfte door alle oorzaken en ook naar sterfte specifiek door dementie. Tijdens de follow-up overleed ongeveer de helft van de deelnemers.

De bevindingen: GFAP en NfL zijn de sterkste voorspellers

Slechts twee eiwitten vertoonden een significant verband met sterfte door dementie. Het is belangrijk om te begrijpen dat de onderstaande getallen risicoratio's (Hazard Ratio) zijn voor elke toename van één standaarddeviatie in het eiwitniveau, in gecorrigeerde modellen, en geen eenvoudige verdeling van "hoog versus normaal":

GFAP - de sterkste voorspeller

• Elke toename van één standaarddeviatie in het GFAP-niveau in het bloed was gekoppeld aan een 5,66 keer hoger risico op sterfte door dementie (95% betrouwbaarheidsinterval 2,91-11,00)
• Het verband bleef bestaan na correctie voor leeftijd, geslacht, ras, BMI, diabetes, bloeddruk
• GFAP werd ook in verband gebracht met een verhoogd risico op sterfte door hart- en vaatziekten

NfL - ook sterk

• Elke toename van één standaarddeviatie in het NfL-niveau was gekoppeld aan een 2,72 keer hoger risico op sterfte door dementie (95% betrouwbaarheidsinterval 1,57-4,71)
• Ook in verband gebracht met een verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken
• Stijgt vóór een officiële diagnose van dementie

Tau en UCH-L1 - minder sterk

Total Tau vertoonde geen significant verband met sterfte door dementie, en UCH-L1 vertoonde geen significant verband met sterfte door dementie. Dit is interessant omdat het betekent dat niet elke biomarker gelijk is. GFAP en NfL zijn de sterke vertegenwoordigers van de vier.

Zoals de onderzoekers samenvatten, wijzen de bevindingen erop dat hoge niveaus van GFAP en NfL in het bloed in verband worden gebracht met een significant verhoogd risico op sterfte door dementie tijdens de follow-upjaren. Het gaat echter om een statistisch verband in observationeel onderzoek, en niet om een definitief diagnostisch hulpmiddel dat bepaalt wie er ziek wordt.

Waarom is GFAP zo sterk?

GFAP is een uiting van "astrogliose" - een reactie van gliacellen op schade. Wanneer de hersenen beginnen te worden beschadigd (zelfs als het niet zichtbaar is op een MRI), worden de gliacellen geactiveerd en beginnen ze te "reageren". Ze geven GFAP af in het bloed. Dit is een zeer vroeg signaal dat er iets mis is in de hersenen, zelfs vóór er symptomen zijn.

NfL is het tegenovergestelde - het komt vooral vrij wanneer neuronen fysiek worden beschadigd. Daarom is het sterk als marker van bestaande schade, maar minder sterk als vroege marker.

Praktische implicaties

Bloedtesten voor neurologische eiwitten zoals GFAP en NfL bevinden zich voornamelijk in onderzoeksfasen en in een aantal gespecialiseerde laboratoria, en zijn nog geen routinematige screeningstest. Het is mogelijk dat ze in de toekomst breder beschikbaar en goedkoper worden, maar op dit moment is het een onderzoeksinstrument en geen goedgekeurde screeningstest voor de algemene bevolking. Elke beslissing om een dergelijke test te ondergaan, moet in overleg met een arts worden genomen.

Voor wie is dit onderwerp bijzonder relevant?

1. Familiegeschiedenis van Alzheimer: als een ouder of broer/zus is gediagnosticeerd, is het risico verhoogd. Het is raadzaam om met een arts te overleggen over passende monitoring
2. Milde symptomen van cognitieve achteruitgang: frequent woorden vergeten of toenemende moeite met dagelijks functioneren. In de toekomst kunnen dergelijke tests helpen onderscheid te maken tussen normale veroudering en een beginnend proces, maar momenteel gebeurt de beoordeling klinisch
3. Mensen met hoofdletsel (sportinspanningen, ongevallen): vooral NfL volgt neuronale schade
4. Ouderen boven de 65 die een risicobeoordeling wensen, onder begeleiding van een arts

De beperkingen

Het is belangrijk om te verduidelijken:

• Het is geen definitief diagnostisch hulpmiddel. Hoge markers betekenen niet "u heeft dementie". Ze wijzen op een "verhoogd risico" op populatieniveau
• Het is observationeel onderzoek op een substeekproef: de analyse was gebaseerd op ongeveer 917 mensen, en een statistisch verband is niet hetzelfde als een persoonlijke voorspelling
• Andere factoren kunnen de markers verhogen: infecties, auto-immuunziekten, leeftijd
• Er moet langdurig worden gevolgd: één enkele test is niet voldoende
• Moet met een arts worden geïnterpreteerd: niet zelf interpreteren

Wat te doen om de hersenen te beschermen?

Ongeacht de uitslag van een specifieke test, zijn de interventies voor de gezondheid van de hersenen en het voorkomen van vaatziekten van de hersenen bekend en gebaseerd op ander onderzoek (niet op dit onderzoek). Dit zijn algemene stappen die worden aanbevolen voor de algemene gezondheid:

1. Bloeddrukcontrole: hoge bloeddruk wordt in verband gebracht met versnelde hersenschade
2. Diabetesmanagement: diabetes wordt in verband gebracht met een aanzienlijk verhoogd risico op dementie (algemeen gegeven uit de literatuur, niet uit dit onderzoek)
3. Lichamelijke activiteit: ongeveer 150 minuten per week wordt in verband gebracht met een lager risico (algemeen gegeven uit de literatuur)
4. Mediterraan/MIND-dieet: wordt in verband gebracht met een lager risico (algemeen gegeven uit de literatuur)
5. Kwaliteitsslaap: 7-8 uur, ononderbroken
6. Sociale contacten onderhouden: eenzaamheid wordt in verband gebracht met een verhoogd risico
7. Omgaan met depressie/angst: bekende risicofactoren

In geval van gediagnosticeerde cognitieve achteruitgang zijn er momenteel nieuwe medicijnen (lecanemab, donanemab) die de progressie van Alzheimer in een vroeg stadium vertragen. Ze zijn duur en hebben bijwerkingen, en het gebruik ervan gebeurt onder begeleiding van een specialist.

De volgende stap: waar gaan we naartoe?

Onderzoeken zoals deze versterken de hoop dat bloedtesten voor neurologische markers in de toekomst kunnen worden geïntegreerd in risicobeoordeling. Er zijn echter nog grotere en gevalideerde onderzoeken nodig voordat een dergelijke test een routinematig onderdeel wordt van periodieke bloedonderzoeken. Net zoals cholesterol in de loop der tijd een standaard is geworden, is het mogelijk dat neurologische markers in de toekomst een vergelijkbare plaats innemen, maar de weg daarheen is nog lang.

De bottom line

Vroegtijdige diagnose van dementie was decennialang een complex idee. Dit onderzoek, dat bloedmonsters analyseerde van ongeveer 917 deelnemers uit de REGARDS-database, vond dat hoge niveaus van GFAP en NfL in het bloed in verband worden gebracht met een verhoogd risico op sterfte door dementie tijdens de follow-upjaren. Dit is een belangrijke bevinding die wijst op een mogelijke richting voor vroege risico-identificatie, maar het is nog steeds observationeel onderzoek en geen goedgekeurde screeningstest. De richting is veelbelovend. De weg naar brede klinische toepassing is nog gaande.