GFAP e NfL: due proteine nel sangue che predicono la morte per demenza con 5-6 anni di anticipo

La diagnosi precoce della demenza è sempre stata una sfida. Fino ad oggi, la maggior parte dei casi viene scoperta solo dopo che i sintomi sono già evidenti, ed è troppo tardi per alcuni trattamenti. Ma uno studio pubblicato su Neurology, che ha analizzato campioni di sangue di circa 917 partecipanti dal grande database REGARDS, mostra che un semplice esame del sangue delle proteine può essere associato a un aumento del rischio di mortalità per demenza anni prima. Questo è un passo di ricerca che ci avvicina all'era dell'identificazione precoce del rischio.

Il problema: diagnosi troppo tardiva

L'Alzheimer e altre demenze sono malattie che si sviluppano lentamente. I cambiamenti nel cervello iniziano molti anni prima dei sintomi. Quando la diagnosi viene fatta, il danno è già esteso e i trattamenti sono limitati.

I metodi esistenti per la diagnosi precoce:

• Scansione PET del cervello: costosa (3.000-5.000$), esposizione a radiazioni
• Esame del liquido cerebrospinale: invasivo, doloroso, basso rischio di complicanze
• RM avanzata: costosa, non sempre disponibile

Nessuno di questi è adatto per lo screening di massa. Serve qualcosa di più semplice. Un esame del sangue.

L'esperimento: sottocampione di circa 917 partecipanti da REGARDS

Il team ha utilizzato i dati di REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke), uno dei più grandi database medici negli Stati Uniti, che segue 30.239 neri e bianchi in tutti gli USA dal 2003. È importante chiarire: le quattro proteine non sono state misurate in tutti i 30.239 partecipanti. L'analisi biologica si è basata su un campione casuale di circa 917 partecipanti (età media all'inizio del follow-up circa 67 anni) nei cui campioni di plasma sono state misurate 4 proteine:

• NfL (Neurofilament Light Chain): proteina rilasciata da neuroni danneggiati
• Total Tau: proteina Tau, collegata all'Alzheimer
• GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein): proteina delle cellule gliali (cellule di supporto nel cervello)
• UCH-L1: proteina dei neuroni

Successivamente, i partecipanti sono stati seguiti per un periodo medio di circa 11 anni (mediana circa 9,5 anni), esaminando la mortalità per tutte le cause e anche la mortalità specifica per demenza. Durante il follow-up, circa la metà dei partecipanti è deceduta.

I risultati: GFAP e NfL sono i predittori più forti

Solo due proteine hanno mostrato un'associazione significativa con la mortalità per demenza. È importante capire che i numeri seguenti sono rapporti di rischio (Hazard Ratio) per ogni aumento di una deviazione standard del livello proteico, in modelli standardizzati, e non una semplice divisione tra "alto vs normale":

GFAP - il predittore più forte

• Ogni aumento di una deviazione standard del livello di GFAP nel sangue è stato associato a un rischio 5,66 volte maggiore di mortalità per demenza (IC 95% 2,91-11,00)
• L'associazione è rimasta dopo aggiustamento per età, sesso, razza, BMI, diabete, pressione sanguigna
• GFAP è stato anche associato a un aumento del rischio di mortalità per malattie cardiovascolari

NfL - anche questo forte

• Ogni aumento di una deviazione standard del livello di NfL è stato associato a un rischio 2,72 volte maggiore di mortalità per demenza (IC 95% 1,57-4,71)
• Associato anche a un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause
• Aumenta prima della diagnosi formale di demenza

Tau e UCH-L1 - meno forti

Total Tau non ha mostrato un'associazione significativa con la mortalità per demenza, e UCH-L1 non ha mostrato un'associazione significativa con la mortalità per demenza. Questo è interessante perché significa che non tutti i biomarcatori sono uguali. GFAP e NfL sono i rappresentanti più forti tra i quattro.

Come riassumono i ricercatori, i risultati indicano che livelli elevati di GFAP e NfL nel sangue sono associati a un rischio significativamente aumentato di mortalità per demenza durante gli anni di follow-up. Tuttavia, si tratta di una relazione statistica in uno studio osservazionale, e non di uno strumento diagnostico certo che determini chi si ammalerà.

Perché GFAP è così forte?

GFAP esprime "astrogliosi" - una reazione delle cellule gliali al danno. Quando il cervello inizia a essere danneggiato (anche se non evidente alla RM), le cellule gliali si attivano e iniziano a "reagire". Rilasciano GFAP nel sangue. Questo è un segnale molto precoce che qualcosa non va nel cervello, anche prima che ci siano sintomi.

NfL è l'opposto - viene rilasciato principalmente quando i neuroni sono danneggiati fisicamente. Pertanto è forte come marcatore di danno esistente, ma meno forte come marcatore predittivo.

Implicazioni pratiche

Gli esami del sangue per proteine neurologiche come GFAP e NfL si trovano principalmente in fasi di ricerca e in alcuni laboratori specializzati, e non sono ancora un test di screening di routine. È possibile che in futuro diventino più disponibili ed economici, ma al momento si tratta di uno strumento di ricerca e non di un test di screening approvato per la popolazione generale. Qualsiasi decisione sull'esecuzione di tale test dovrebbe essere presa con un medico.

A chi è particolarmente rilevante questo argomento?

1. Storia familiare di Alzheimer: se un genitore o un fratello è stato diagnosticato, il rischio è aumentato. È consigliabile consultare un medico per un monitoraggio appropriato
2. Sintomi lievi di declino cognitivo: frequente dimenticanza di parole o crescente difficoltà nelle funzioni quotidiane. In futuro, tali test potrebbero aiutare a distinguere tra invecchiamento normale e un processo incipiente, ma attualmente la valutazione è clinica
3. Persone con lesioni alla testa (attività sportive, incidenti): NfL in particolare monitora il danno neuronale
4. Anziani sopra i 65 anni interessati a una valutazione del rischio, sotto la guida di un medico

I limiti

È importante chiarire:

• Non è uno strumento diagnostico certo. Marcatori elevati non significano "hai la demenza". Indicano un "rischio aumentato" a livello di popolazione
• Questo è uno studio osservazionale su un sottocampione: l'analisi si è basata su circa 917 persone, e una relazione statistica non equivale a una previsione individuale
• Altri fattori possono aumentare i marcatori: infezioni, malattie autoimmuni, età
• È necessario un monitoraggio nel tempo: un singolo test non è sufficiente
• Va interpretato con un medico: non interpretare da soli

Cosa fare per proteggere il cervello?

Indipendentemente dal risultato di un test specifico, gli interventi per la salute del cervello e la prevenzione delle malattie vascolari cerebrali sono noti e basati su altri studi (non su questo studio). Questi sono passaggi generali raccomandati per la salute generale:

1. Controllo della pressione sanguigna: la pressione alta è associata all'accelerazione del danno cerebrale
2. Gestione del diabete: il diabete è associato a un aumento significativo del rischio di demenza (dato generale dalla letteratura, non da questo studio)
3. Attività fisica: circa 150 minuti a settimana sono associati a una riduzione del rischio (dato generale dalla letteratura)
4. Dieta mediterranea/MIND: associata a un rischio inferiore (dato generale dalla letteratura)
5. Sonno di qualità: 7-8 ore, senza interruzioni
6. Mantenere i contatti sociali: la solitudine è associata a un aumento del rischio
7. Gestione di depressione/ansia: fattori di rischio noti

In caso di declino cognitivo diagnosticato, esistono oggi nuovi farmaci (lecanemab, donanemab) che rallentano la progressione dell'Alzheimer nelle sue fasi iniziali. Sono costosi e hanno effetti collaterali, e il loro uso avviene sotto la supervisione di un medico specialista.

Il prossimo passo: dove si va da qui?

Studi come questo rafforzano la speranza che in futuro gli esami del sangue per marcatori neurologici possano essere integrati nella valutazione del rischio. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi ampi e convalidati prima che un tale test diventi una parte di routine degli esami del sangue periodici. Come il colesterolo è diventato uno standard nel tempo, è possibile che i marcatori neurologici occupino un posto simile in futuro, ma la strada è ancora lunga.

Il punto fondamentale

La diagnosi precoce della demenza è stata un'idea complessa per decenni. Questo studio, che ha analizzato campioni di sangue di circa 917 partecipanti dal database REGARDS, ha scoperto che livelli elevati di GFAP e NfL nel sangue sono associati a un aumento del rischio di mortalità per demenza negli anni di follow-up. Questo è un risultato importante che suggerisce una possibile direzione per l'identificazione precoce del rischio, ma si tratta ancora di uno studio osservazionale e non di un test di screening approvato. La direzione è promettente. La strada verso un'ampia applicazione clinica è ancora in corso.