Lý thuyết mới: Suy giảm sản xuất ATP đường phân là yếu tố cơ bản của lão hóa

Trong 100 năm, chúng ta đã cố gắng hiểu tại sao chúng ta già đi. Hàng chục lý thuyết đã đưa ra câu trả lời. Lý thuyết gốc tự do. Lý thuyết telomere. Lý thuyết biểu sinh. Mỗi lý thuyết cung cấp một mảnh ghép của câu đố. Giờ đây, một bài báo quan điểm (Research Perspective) được công bố trên Aging-US đề xuất một khuôn khổ thống nhất: Suy giảm sản xuất ATP qua đường phân có thể là yếu tố cơ bản giới hạn tuổi thọ. Điều quan trọng cần làm rõ ngay từ đầu: Đây là một giả thuyết lý thuyết tổng hợp các tài liệu hiện có, không phải nghiên cứu thực nghiệm mới. Chính các tác giả đã viết rõ ràng rằng nó vẫn cần được kiểm tra trong các nghiên cứu sâu hơn. Tuy nhiên, nếu hướng đi này đúng, nó có thể thay đổi cách chúng ta nghĩ về lão hóa.

Giới thiệu: Tế bào tạo ra năng lượng như thế nào

Mọi tế bào trong cơ thể bạn đều cần ATP, "đồng tiền năng lượng" của tế bào. Có hai con đường chính để tạo ra nó:

Đường phân (Glycolysis)

Một con đường cổ xưa (nói chung, trong bối cảnh tiến hóa: nó phát triển trước khi có ty thể), đơn giản và rất nhanh. Glucose bị phân hủy thành 2 phân tử pyruvate, chỉ tạo ra 2 phân tử ATP cho mỗi phân tử glucose. Được thực hiện trong tế bào chất và không cần ty thể. Theo bài báo, lợi thế chính của nó là tốc độ.

Phosphoryl hóa oxy hóa (Oxidative Phosphorylation)

Một con đường được thực hiện trong ty thể. Pyruvate đi vào ty thể và trải qua chu trình Krebs và chuỗi hô hấp. Nó tạo ra khoảng 30 ATP hoặc nhiều hơn từ cùng một phân tử glucose (một dữ liệu sinh hóa chung), nghĩa là hiệu quả hơn nhiều về lượng năng lượng. (Lưu ý: So sánh số lượng 2 so với 30+ là nền tảng sinh hóa được chấp nhận, không phải tuyên bố duy nhất của bài báo.)

Có vẻ hợp lý khi nghĩ rằng tế bào sẽ luôn ưu tiên con đường hiệu quả. Vậy tại sao không chỉ dựa vào phosphoryl hóa oxy hóa? Đây là lúc giả thuyết xuất hiện.

Ý tưởng chính: Tốc độ, không chỉ hiệu quả

Bài báo đề xuất rằng hiệu quả năng lượng một mình không phải là tất cả. Mặc dù phosphoryl hóa oxy hóa tạo ra nhiều ATP hơn, nhưng đường phân cung cấp ATP nhanh hơn nhiều (bài báo lưu ý rằng đường phân có thể cung cấp ATP với tốc độ nhanh hơn đáng kể so với phosphoryl hóa oxy hóa). Tốc độ cung cấp năng lượng đặc biệt quan trọng đối với các tế bào cần năng lượng sẵn có và tức thời:

• Tế bào phân chia nhanh: Tế bào gốc, tế bào miễn dịch và các tế bào khác cần năng lượng sẵn có để phân chia và sửa chữa
• Quá trình sửa chữa: Sửa chữa DNA và bảo trì tế bào đòi hỏi ATP nhanh

Giả thuyết của bài báo: Theo tuổi tác, sản xuất ATP đường phân giảm. Và khi nó giảm, các tế bào phụ thuộc vào năng lượng nhanh gặp khó khăn trong hoạt động. Công thức của giả thuyết chính trong bài báo nhấn mạnh vào tốc độ suy giảm: Theo các tác giả, các loài sống sót qua tiến hóa là những loài có tốc độ suy giảm sản xuất ATP đường phân theo thời gian là tối ưu.

Tế bào ung thư như một ví dụ ngược lại

Bài báo chỉ ra các tế bào ung thư (tế bào "bất tử") như một minh họa cho ý tưởng. Các tế bào này vẫn duy trì tính đường phân cao ngay cả khi có oxy, một hiện tượng được gọi là "hiệu ứng Warburg". Theo bài báo, chúng được đặc trưng bởi sản xuất ATP đường phân rất tích cực và kích hoạt yếu tố phiên mã HIF-1α ngay cả trong điều kiện oxy cao, và oncogene c-Myc làm tăng dòng đường phân. Nói cách khác: Khi các tế bào duy trì đường phân cao, khả năng phân chia của chúng được bảo tồn (tốt, trong các tế bào khỏe mạnh, và xấu, trong ung thư).

Chuột chũi trần: Một ví dụ hỗ trợ

Chuột chũi trần (naked mole rat) sống khoảng 30 năm hoặc hơn, vượt xa những gì được mong đợi đối với một động vật có vú có kích thước như vậy. Bài báo đề cập đến nó như một ví dụ hỗ trợ: Theo các tác giả, nó duy trì dòng đường phân cao và cung cấp ATP đường phân, thích nghi với cuộc sống dưới lòng đất với mức oxy thấp.

Một điểm quan trọng để chính xác: Phát hiện rằng chuột chũi trần có thể dựa vào đường phân ngay cả trong điều kiện thiếu oxy (anoxia) bắt nguồn từ một nghiên cứu riêng biệt (Park và cộng sự, Science 2017), không phải từ bài báo quan điểm hiện tại. Bài báo quan điểm kết hợp hiểu biết này vào khuôn khổ lý thuyết của nó. Tuyên bố rằng các tế bào của nó "sản xuất ATP với tốc độ trẻ ngay cả ở tuổi 25" đã xuất hiện trong phiên bản trước là không có cơ sở và đã bị loại bỏ.

Voi so với chuột

Bài báo cũng sử dụng so sánh giữa các loài như một minh họa: Voi sống lâu hơn hàng chục lần (như được diễn đạt trong bài báo, voi sống lâu hơn chuột khoảng 30 lần), mặc dù chúng lớn hơn nhiều. Bài báo đề xuất rằng sự khác biệt về tốc độ và cách thức các loài quản lý sản xuất ATP đường phân trong suốt cuộc đời có thể liên quan đến tuổi thọ. (Lưu ý cho độc giả: Đây là một minh họa khái niệm của giả thuyết, không phải dữ liệu thực nghiệm từ bài báo này.)

Đường phân kết hợp với các con đường lão hóa khác như thế nào?

Vẻ đẹp của khuôn khổ lý thuyết này là nó kết nối về mặt khái niệm giữa các hiện tượng khác nhau đã được biết đến trong lão hóa. Ý tưởng chung: Các quá trình bảo trì và sửa chữa tế bào đòi hỏi ATP sẵn có và nhanh chóng, do đó, suy giảm sản xuất ATP đường phân có thể làm suy yếu chúng. Điều này bao gồm:

• Sửa chữa và bảo trì DNA: Các quá trình đòi hỏi năng lượng sẵn có
• Bảo trì ty thể và làm sạch tế bào: Các quá trình năng lượng
• Chức năng hệ thống miễn dịch: Các tế bào miễn dịch phụ thuộc phần lớn vào năng lượng tức thời để phân chia và phản ứng

Điều quan trọng cần nhớ là đây là những kết nối khái niệm trong khuôn khổ giả thuyết, không phải bằng chứng nhân quả mà bài báo đã cung cấp trong thí nghiệm.

Hệ quả tiềm năng (suy đoán)

Nếu hướng đi của giả thuyết là đúng, có thể suy đoán rằng các can thiệp bảo tồn chuyển hóa tế bào khỏe mạnh có thể có liên quan. Cần nhấn mạnh: Đây là những hệ quả suy đoán bắt nguồn từ ý tưởng, không phải khuyến nghị dựa trên thí nghiệm từ bài báo.

• Hoạt động thể chất: Tập luyện, bao gồm cả tập luyện cường độ cao, đòi hỏi năng lượng sẵn có từ tế bào. Duy trì thể lực chuyển hóa là một trong những can thiệp có cơ sở nhất cho sức khỏe suốt đời.
• Hạn chế calo và nhịn ăn gián đoạn: Ảnh hưởng của chúng lên chuyển hóa đang được nghiên cứu rộng rãi; bằng chứng mạnh hơn ở động vật mô hình, và khuyến khích nhưng hạn chế hơn ở người.
• NAD+ và các tiền chất của nó (NMN, NR): NAD+ là một coenzyme trung tâm trong chuyển hóa năng lượng, và mức của nó giảm theo tuổi. Tăng NAD+ cho thấy tác dụng khiêm tốn ở người, không phải kết quả mạnh mẽ như được ngụ ý trong tiếp thị.

Hiện tại, tính đến thời điểm công bố bài báo, không có đường ống thuốc chuyên dụng và đã được xác nhận nào nhằm tăng cường sản xuất ATP đường phân để điều trị lão hóa. Bất kỳ tuyên bố nào về "thuốc sắp ra mắt" với lịch trình chính xác đều không có cơ sở.

Thận trọng: Đây là giả thuyết, không phải bằng chứng

Đây là điểm quan trọng nhất trong bài viết này. Chính các tác giả đã nêu rõ rằng đây là một giả thuyết cần được kiểm tra. Theo ngôn ngữ của bài báo: Cần kiểm tra tính hợp lệ của giả thuyết trong các nghiên cứu sâu hơn in vivo và in vitro thông qua điều chỉnh đường phân. Nghĩa là:

• Không có thí nghiệm mới nào được các tác giả thực hiện ở đây
• Ý tưởng tổng hợp kiến thức hiện có và đề xuất một khuôn khổ thống nhất
• Cần có các thí nghiệm trực tiếp, trên động vật mô hình và tế bào, để xác nhận hoặc bác bỏ nó

Kết luận

Các lý thuyết lão hóa đang phát triển. Bài báo quan điểm này trên Aging-US đề xuất một góc nhìn chuyển hóa: Rằng có lẽ việc duy trì khả năng của tế bào để sản xuất năng lượng nhanh chóng, thông qua đường phân, là một sợi dây kết nối giữa nhiều hiện tượng lão hóa. Đây là một ý tưởng thú vị và thống nhất, nhưng ở giai đoạn này, nó chỉ là một giả thuyết đang chờ kiểm tra thực nghiệm, không phải một sự thật đã được xác lập. Nếu và khi nó được kiểm tra và xác nhận, có thể chúng ta sẽ thấy nó trong nhiều năm tới như một nền tảng quan trọng trong việc hiểu về lão hóa. Cho đến lúc đó, các khuyến nghị thực tế vẫn là những khuyến nghị có cơ sở: Hoạt động thể chất, chế độ ăn uống tốt và duy trì sức khỏe chuyển hóa.