La protéine SIRT6 a inversé l'horloge du vieillissement hépatique chez des souris âgées

Tous les quelques années, une étude fait avancer tout le domaine du vieillissement, et cette fois-ci, elle vient d'Israël. Une équipe de chercheurs de l'Université Bar-Ilan a publié dans Nature Communications une découverte qui ressemble à de la science-fiction : ils ont pris des souris âgées, à un âge équivalent à 70-80 ans chez l'humain, et ont restauré leur foie à un profil moléculaire juvénile en seulement un mois.

L'outil utilisé pour cela est la protéine SIRT6, une protéine de la famille rendue célèbre mondialement par les recherches sur la longévité, mais SIRT6 elle-même reste moins connue du grand public que son célèbre frère SIRT1. L'étude, dirigée par le professeur Haim Cohen et les doctorants Ron Nagar et Zacharia Schwartz de la Faculté des sciences de la vie et du Centre Sagol pour la longévité en bonne santé, place Israël à l'avant-garde d'un nouveau domaine : la biologie du rajeunissement (rejuvenation biology).

Le résultat principal : l'augmentation de SIRT6 chez des souris âgées a inversé 80 % des modifications de la chromatine liées à l'âge, et lorsque la protéine a été augmentée dès la naissance, elle a empêché 95 % de ces changements dès le départ. En d'autres termes, le vieillissement épigénétique du foie, considéré comme un processus unidirectionnel, s'est avéré réversible.

Qu'est-ce que SIRT6 et pourquoi l'appelle-t-on la protéine gardienne ?

SIRT6 est l'un des sept membres de la famille des sirtuines (SIRT1 à SIRT7), un groupe de protéines au cœur de la biologie du vieillissement. Les sirtuines sont les enzymes que David Sinclair de Harvard a rendues célèbres, mais chacune a un rôle spécifique :

• SIRT1, le membre le plus connu, est impliqué dans le métabolisme et les effets de la restriction calorique.
• SIRT3 agit principalement dans les mitochondries et maintient la production d'énergie.
• SIRT6, le héros de cette étude, est l'expert en réparation de l'ADN et en stabilité du génome. Il se trouve sur la chromatine elle-même et maintient l'emballage normal de l'ADN.

SIRT6 a trois rôles principaux qui en font une véritable 'protéine gardienne' : la réparation des cassures de l'ADN, le maintien de la stabilité du génome (y compris la protection des extrémités des chromosomes), et la régulation métabolique des niveaux de sucre et de graisse. Le problème : les niveaux de SIRT6 diminuent avec l'âge, et précisément quand nous en avons le plus besoin, il devient moins disponible.

Le lien avec la chromatine : le mécanisme surprenant

Pour comprendre pourquoi cette découverte est si significative, il faut comprendre ce qu'est la chromatine. Notre ADN ne flotte pas librement dans la cellule, il est emballé de manière dense autour de protéines appelées histones, et toute cette structure est la chromatine. La manière dont il est emballé détermine quels gènes sont actifs et lesquels sont éteints : les zones ouvertes permettent la lecture des gènes, les zones fermées les réduisent au silence.

L'un des signes les plus profonds du vieillissement est la perte d'ordre dans la chromatine. Avec l'âge, des zones qui auraient dû rester fermées s'ouvrent, et des zones qui auraient dû être ouvertes se ferment. Le résultat : des gènes s'allument et s'éteignent aux mauvais endroits. L'étude a révélé que dans le foie vieillissant, les voies inflammatoires deviennent hyperactives, tandis que les programmes métaboliques qui définissent un foie sain s'affaiblissent.

C'est là qu'intervient SIRT6. Les chercheurs ont découvert qu'il agit directement sur une marque épigénétique appelée H3K9ac (acétylation de l'histone), liée à l'ouverture anormale des régions de chromatine pendant le vieillissement. SIRT6 supprime cette acétylation et ramène les régions à leur état fermé juvénile. Ce n'est pas une suppression d'information génétique, mais une réécriture des instructions d'activation, un retour du profil d'expression à la version juvénile.

Les preuves actuelles

Étude 1 : Augmentation de SIRT6 dès la naissance, prévention de 95 % des changements

Dans le groupe de souris chez lesquelles SIRT6 a été augmenté dès la naissance, les chercheurs ont constaté que 95 % des modifications de la chromatine liées à l'âge ne se sont tout simplement pas produites. Le foie est resté dans un état moléculaire juvénile même lorsque la souris a vieilli chronologiquement. C'est une preuve que lorsque le gardien est présent en permanence, il prévient les dommages dès le départ.

Étude 2 : Augmentation de SIRT6 chez des souris âgées, inversion de 80 % en un mois

C'est la découverte la plus spectaculaire. Chez des souris déjà âgées, à un âge équivalent à 70-80 ans chez l'humain, l'activation de SIRT6 a inversé 80 % des modifications de la chromatine vers un profil juvénile en seulement un mois. En d'autres termes, même un foie déjà vieilli a répondu au traitement et s'est rajeuni. C'est la preuve que le vieillissement épigénétique n'est pas une condamnation.

Étude 3 : Le contexte à long terme, 30 % d'extension de la durée de vie

Cette nouvelle découverte s'appuie sur des études antérieures du même groupe. Les souris génétiquement modifiées pour surexprimer SIRT6 ont vécu environ 30 % plus longtemps, avec une fonction métabolique améliorée et un risque réduit de cancer. SIRT6 régule également la production de sulfure d'hydrogène (hydrogen sulfide), une molécule liée aux bienfaits de la restriction calorique.

Collaboration internationale

L'étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Tel Aviv et de l'Institut national américain sur le vieillissement (NIA), y compris le professeur Rafael de Cabo et son équipe, parmi les noms les plus importants au monde dans la recherche sur la restriction calorique et le vieillissement. Ce n'est pas une étude isolée, mais une partie d'un réseau de recherche mondial, avec Israël en son centre.

Pourquoi le foie en particulier ?

Le choix du foie n'est pas accidentel. Le foie est l'organe métabolique central du corps, il traite les graisses et les sucres, nettoie les toxines et régule les niveaux d'énergie. Lorsque le foie vieillit, l'effet se fait sentir dans tout le corps, de la résistance à l'insuline à l'inflammation chronique.

Un autre avantage : le foie est un organe exceptionnellement régénérateur. C'est l'un des rares organes capables de se régénérer de manière significative même à l'âge adulte. Si sa station de régénération est bloquée en raison d'une chromatine vieillissante, débloquer ce blocage peut lui redonner sa capacité naturelle de régénération. La combinaison de l'importance métabolique et de la capacité de régénération fait du foie un modèle idéal pour prouver l'inversion du vieillissement.

Devrions-nous commencer à chercher des activateurs de SIRT6 ?

C'est là qu'il faut être prudent. Malgré l'enthousiasme, l'étude est loin d'être traduite en traitement humain, et plusieurs avertissements importants s'imposent :

• Il s'agit d'une étude uniquement sur des souris. La plupart des interventions qui prolongent la vie chez les souris ne sont pas transposées avec succès chez l'humain. La biologie humaine est plus complexe et plus lente.
• La découverte est spécifique au foie. Ce qui fonctionne dans le foie ne fonctionne pas nécessairement de la même manière dans le cerveau, le cœur ou les muscles, où la structure de la chromatine est différente.
• L'activation de SIRT6 chez l'humain en toute sécurité n'a pas été prouvée. SIRT6 est impliqué dans la régulation de la croissance et la suppression du cancer, mais une modification agressive de son activité pourrait perturber un équilibre délicat. Il faut savoir exactement combien et quand.
• Il n'existe pas encore de médicament approuvé. La société israélienne SirTLab, fondée par les chercheurs, développe un médicament ciblant ces mécanismes et se prépare pour des essais cliniques, mais le chemin vers l'approbation est long.

En bref : c'est une véritable percée scientifique, mais pas une invitation à commencer à prendre des suppléments aléatoires qui prétendent activer SIRT6. Il n'existe pas encore de molécule prouvée et sûre pour un usage humain.

Que retenir de cette étude ?

Même sans médicament, il est possible de soutenir l'activité de SIRT6 et la santé du foie grâce à un mode de vie basé sur des mécanismes connus :

1. Restriction calorique et jeûne intermittent. SIRT6, comme les autres sirtuines, est activé dans des états de carence énergétique. Un jeûne modéré augmente son expression naturellement, et c'est aussi le mécanisme par lequel la restriction calorique prolonge la vie.
2. Certains polyphénols. Des composés naturels comme le fucoidan (des algues brunes) et certains types de polyphénols sont étudiés comme activateurs potentiels de SIRT6. Les preuves sont encore préliminaires, mais une alimentation riche en plantes soutient ce mécanisme.
3. Activité physique régulière. L'entraînement aérobie et de force améliore la sensibilité à l'insuline et réduit la graisse hépatique, deux facteurs qui influencent les mêmes voies métaboliques que SIRT6 régule.
4. Maintien de la santé du foie. Éviter l'excès d'alcool, le sucre transformé et la stéatose hépatique réduit la charge inflammatoire que l'étude identifie comme accélératrice du vieillissement.
5. Suivi scientifique. Si vous vous intéressez à ce domaine, suivez les progrès de SirTLab et des études cliniques. C'est un domaine qui se développera rapidement dans les années à venir.

La perspective plus large

Cette étude fait partie d'une révolution conceptuelle profonde. Pendant des décennies, nous avons considéré le vieillissement comme des dommages cumulatifs, une usure irréversible comme la rouille. La découverte de Bar-Ilan rejoint une vague croissante de preuves, avec les facteurs de Yamanaka et la reprogrammation partielle, montrant que une partie du vieillissement est un logiciel, pas un matériel. Si le problème est un modèle erroné d'activation des gènes, il est possible de réécrire ce modèle.

Et il y a aussi une histoire de fierté israélienne. Alors que les géants technologiques américains investissent des milliards dans la recherche sur la longévité, un laboratoire académique à Ramat Gan a posé l'une des pierres angulaires les plus solides du domaine, et l'a fait en collaboration avec les institutions les plus importantes au monde. SIRT6 n'est pas seulement une protéine, c'est un rappel que la science israélienne est à l'avant-garde de la course contre le vieillissement.

Et pourtant, le résultat final est une science prudente : ce qui fonctionne dans le foie d'une souris en un mois nécessitera une décennie ou plus pour se prouver chez l'humain. Mais pour la première fois, nous avons une preuve claire que l'idée elle-même est possible, et que l'horloge du vieillissement d'un organe entier peut, au moins en principe, être remontée.

Références :
Ynet News: Can aging be reversed? Israeli scientists uncover major longevity breakthrough
Nature Communications: SIRT6 overexpression counteracts chromatin aging in the murine liver (Nagar, Schwartz, Cohen et al., Bar-Ilan University, 2026)