Sửa chữa di truyền của quá trình lão hóa: Cách chỉnh sửa DNA kéo dài tuổi thọ chuột lên 140%

Làm thế nào để làm chậm quá trình lão hóa? Một trong những cách tiếp cận khó khăn nhất là điều trị những người đã mang sẵn gen lão hóa. Trẻ em mắc Progeria (Hội chứng Hutchinson-Gilford Progeria) mang một đột biến duy nhất trong gen LMNA khiến chúng già đi nhanh gấp 5-10 lần bình thường. Chúng rụng tóc khi mới 2 tuổi, phát triển xơ vữa động mạch khi mới 5 tuổi, và thường chết vì đau tim trước 13 tuổi. Trong nhiều thập kỷ, y học không có giải pháp nào. Giờ đây, một nhóm từ NIH và Broad Institute đã chỉ ra rằng phương pháp điều trị bằng chỉnh sửa DNA có thể sửa chữa đột biến và kéo dài tuổi thọ ở chuột lên 140%. Phương pháp điều trị này hiện đang trên đường đến các thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em. Và điều này có những tác động lớn đối với tất cả mọi người.

Vấn đề: Một lỗi trong một gen

Progeria gây ra bởi một đột biến điểm - một bit khác biệt trong DNA. Gen LMNA mã hóa một protein gọi là Lamin A, tạo nên lớp protein bên trong nhân của mọi tế bào trong cơ thể. Ở trạng thái bình thường, Lamin A ổn định nhân và bảo vệ thông tin di truyền. Ở trạng thái đột biến, một phiên bản khiếm khuyết gọi là Progerin được tạo ra và không được loại bỏ đúng cách. Nó tích tụ trong nhân, gây biến dạng, và cuối cùng các tế bào chết sớm hơn dự kiến.

Điều ngạc nhiên: Ngay cả các tế bào khỏe mạnh, ở người trưởng thành không mắc Progeria, cũng tạo ra một lượng nhỏ Progerin. Nó tích tụ trong mỗi chúng ta khi chúng ta già đi. Có thể đây là một trong những nguyên nhân của quá trình lão hóa "bình thường". Đột biến trong Progeria chỉ khiến Progerin được tạo ra với số lượng lớn hơn.

Giải pháp: Sửa chữa chính gen đó

Nhóm nghiên cứu do Giáo sư David Liu từ Broad Institute, cùng với các cộng tác viên từ NIH (NHGRI) và Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt, đã phát triển một cách tiếp cận mới. Thay vì cắt DNA (như CRISPR cổ điển), họ sử dụng base editing - sửa chữa một chữ cái di truyền duy nhất. Giống như sửa một chữ cái sai trong một từ trên máy tính, mà không xóa toàn bộ từ.

Phương pháp:

1. Nạp trình chỉnh sửa base vào virus AAV (một loại virus vô hại được dùng làm phương tiện vận chuyển)
2. Tiêm virus vào bệnh nhân
3. Virus đến tất cả các tế bào trong cơ thể
4. Trong mỗi tế bào, trình chỉnh sửa base xác định vị trí DNA bị hỏng và sửa chữa chữ cái cụ thể
5. Kể từ thời điểm đó, tế bào sản xuất Lamin A bình thường thay vì Progerin

Kết quả trên chuột: Ấn tượng

Nhóm nghiên cứu đã công bố thí nghiệm ban đầu trên tạp chí Nature vào năm 2021. Họ làm việc với những con chuột mang cùng đột biến như trẻ em mắc Progeria. Nếu không điều trị, tuổi thọ trung bình của những con chuột này là khoảng 215 ngày (so với 800-1000 ngày ở chuột bình thường).

Sau một lần điều trị duy nhất bằng trình chỉnh sửa base:

• Tuổi thọ trung bình tăng từ 215 lên 510 ngày - kéo dài khoảng 140%, tức là gấp khoảng 2,5 lần
• Việc sửa chữa đột biến trong cơ thể sống dao động từ khoảng 10% đến 60% tế bào, tùy thuộc vào cơ quan; trong các tế bào nuôi cấy từ bệnh nhân Progeria, việc sửa chữa đạt tới khoảng 90% - đủ để tạo ra hiệu quả ấn tượng
• Chức năng tim gần như trở lại bình thường
• Bệnh lý động mạch bị ngăn chặn và cấu trúc động mạch chủ được bảo tồn
• Cấu trúc nhân trong tế bào trở lại bình thường
• Không có tác dụng phụ rõ rệt

"Các mẫu động mạch chủ gần như không thể phân biệt được với mẫu của chuột bình thường, và điều đó thật đáng kinh ngạc" (Giáo sư David Liu).

Hành trình đến phòng khám

Sau thí nghiệm thành công vào năm 2021, cần có thời gian để phát triển cho con người:

1. 2022-2023: Thử nghiệm trên khỉ để kiểm tra độ an toàn và hiệu quả
2. 2024-2025: Sản xuất phiên bản thuốc (SamPro-2) theo tiêu chuẩn dược phẩm
3. Tháng 3 năm 2026: Hợp tác với công ty Forge để sản xuất thương mại
4. 2027: Dự kiến FDA phê duyệt thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1
5. 2028: Dự kiến điều trị cho trẻ em đầu tiên mắc Progeria

Quỹ Progeria Research Foundation (PRF) dẫn đầu quá trình này, cùng với các nhóm học thuật.

Các loại thuốc khác đang được phát triển

Ngoài base editing, các phương pháp tiếp cận khác để điều trị Progeria cũng đang được phát triển:

• Gen BPIFB4: Một gen được xác định ở những người sống siêu thọ (người trên 100 tuổi). Các nhà nghiên cứu từ Đại học Bristol và IRCCS MultiMedica đã chỉ ra rằng tiêm LAV-BPIFB4 vào chuột Progeria đã cải thiện chức năng tim tâm trương và giảm lão hóa tế bào (senescence) và xơ hóa tim.
• Lonafarnib: Loại thuốc đầu tiên được FDA phê duyệt vào năm 2020 cho Progeria. Nó hoạt động bằng cách giảm sản xuất Progerin. Trong theo dõi dài hạn (khoảng 11 năm), nó có liên quan đến việc kéo dài tuổi thọ trung bình khoảng 2,5 năm. Đây không phải là một loại thuốc mang tính cách mạng, nhưng đó là sự khởi đầu.
• Antisense oligonucleotide: Một cách tiếp cận khác làm im lặng RNA bị hỏng

Tại sao điều này có liên quan đến tất cả mọi người?

Điều kỳ diệu của Progeria là nó là phiên bản tăng tốc của quá trình lão hóa bình thường. Mọi cơ chế hoạt động trong Progeria đều có khả năng cao sẽ hoạt động trong quá trình lão hóa bình thường:

• Progerin tích tụ ở tất cả chúng ta khi chúng ta già đi, chỉ với một lượng nhỏ. Trình chỉnh sửa base có thể sửa chữa điều này.
• Các tế bào già của chúng ta giống với tế bào Progeria về cấu trúc nhân của chúng.
• Các phương pháp điều trị hiệu quả trong Progeria sau đó sẽ được thử nghiệm trên dân số nói chung.

Nhóm của Liu đã và đang làm việc để mở rộng phương pháp điều trị. Nếu base editing an toàn ở trẻ em mắc Progeria, nó có thể được cung cấp cho những người lớn tuổi có khuynh hướng di truyền lão hóa nhanh. Tầm nhìn trong 10-15 năm tới: Liệu pháp gen sửa chữa quá trình lão hóa ở cấp độ tế bào.

Những thách thức

Ngay cả khi phòng khám thành công, vẫn có những hạn chế:

• Chi phí: Liệu pháp gen có giá 2-4 triệu đô la cho mỗi bệnh nhân. Cần phải giảm.
• Tính khả dụng: Progeria ảnh hưởng đến 1 trên 4 triệu người. Quy mô nhỏ gây khó khăn cho việc đầu tư.
• Mở rộng cho dân số nói chung: Chuyển từ Progeria (một đột biến ở tất cả bệnh nhân) sang lão hóa bình thường (hàng ngàn đột biến khác nhau ở mỗi người) là một bước nhảy vọt lớn.
• An toàn lâu dài: Chỉnh sửa DNA ở trẻ em có thể gây ra những hậu quả mà chúng ta chưa thấy. Cần phải theo dõi những bệnh nhân đầu tiên trong nhiều thập kỷ.

Bạn có thể làm gì ngay bây giờ?

Ngay cả khi không có phương pháp điều trị này, vẫn có những điều bạn có thể làm để giảm Progerin trong cơ thể:

• Tránh tiếp xúc quá nhiều với tia UV: Ánh nắng mặt trời làm hỏng LMNA
• Chế độ ăn ít thực phẩm chế biến sẵn: Căng thẳng trao đổi chất làm tăng sản xuất Progerin
• Tập thể dục thường xuyên: Tăng tốc độ làm sạch tế bào, loại bỏ Progerin tích tụ
• Hạn chế calo nhẹ: Kích hoạt autophagy, loại bỏ các protein bị hỏng, bao gồm Progerin

Kết luận

Progeria đã là một bí mật tàn nhẫn của y học trong nhiều thập kỷ: Những đứa trẻ già đi nhanh chóng mà không ai có thể giúp đỡ. Bây giờ câu chuyện đang thay đổi. Trong vòng mười năm, có thể sẽ có một phương pháp chữa trị cho căn bệnh này. Và quan trọng hơn, nó sẽ mở ra cánh cửa cho các phương pháp điều trị lão hóa cho tất cả chúng ta. Những gì từng là sự cô đơn đang trở thành hy vọng.