TDP-43 टाइप C: एक प्रकार का तंत्रिकीय अध:पतन जो स्मृति के बजाय भाषा क्षमता से शुरू होता है

हम मनोभ्रंश को कुछ ऐसा मानने के आदी हैं जो स्मृति हानि से शुरू होता है। "मैंने चाबियाँ कहाँ रखीं?", "उस लड़की का नाम क्या है?"। लेकिन एक प्रकार का मनोभ्रंश है जो अलग तरह से शुरू होता है। सिमैंटिक डिमेंशिया शब्दों को समझने की क्षमता को प्रभावित करता है। 65 वर्ष का व्यक्ति अचानक नहीं जानता कि "छाता" क्या है। वह जानता है कि यह कुछ ऐसा है जिसका उपयोग किया जाता है, लेकिन शब्द स्वयं खाली है। कारण: TDP-43 टाइप C तंत्रिकीय अध:पतन। न्यूरोलॉजी जेनेटिक्स में प्रकाशित नया शोध इस बीमारी के अद्वितीय आनुवंशिकी को उजागर करता है।

TDP-43 क्या है?

TDP-43 (TAR DNA-बाइंडिंग प्रोटीन 43) एक सामान्य प्रोटीन है जो शरीर की हर कोशिका में पाया जाता है। इसका कार्य: DNA और RNA के बीच जुड़ना और आनुवंशिक निर्देशों के प्रसंस्करण में मदद करना। समस्या: कई तंत्रिका संबंधी बीमारियों में, TDP-43 फैलने लगता है और नुकसान पहुंचाता है। यह समुच्चय (aggregates) में जमा होता है जो न्यूरॉन्स को नुकसान पहुंचाता है। TDP-43 ALS (एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस, लगभग 97% मामलों में), लगभग आधे FTLD (फ्रंटोटेम्पोरल लोब डिजनरेशन) मामलों, और LATE (उम्र से संबंधित लिम्बिक-प्रमुख TDP-43 एन्सेफैलोपैथी) की परिभाषित विकृति है, और यह अन्य बीमारियों में सहवर्ती विकृति के रूप में भी प्रकट होता है।

TDP-43 को समुच्चय की संरचना के अनुसार चार प्रकारों, A से D, में वर्गीकृत किया गया था:

• टाइप A: FTD (फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया) और ALS से जुड़ा
• टाइप B: ALS के अधिकांश मामले, FTD का एक हिस्सा
• टाइप C: केवल सिमैंटिक डिमेंशिया, एक अद्वितीय प्रकार
• टाइप D: दुर्लभ आनुवंशिक रोग (IBMPFD)

अजीब प्रकार: टाइप C

दशकों तक, टाइप C एक रहस्य था। जबकि टाइप A और B मस्तिष्क के सभी क्षेत्रों में पाए जाते हैं, टाइप C लगातार पूर्वकाल टेम्पोरल लोब (anterior temporal lobe) में शुरू होता है। यह बताता है कि इसके लक्षण इतने अद्वितीय क्यों हैं:

• यदि बाईं ओर क्षति: शब्दों को समझने की क्षमता खो देते हैं। लक्षण है सिमैंटिक वेरिएंट प्राइमरी प्रोग्रेसिव एफेसिया (svPPA)। व्यक्ति "छाता" सुनता है लेकिन समझ नहीं पाता कि यह क्या है। वह जानता है कि यह एक वस्तु है, लेकिन श्रेणी खाली है।
• यदि दाईं ओर क्षति: चेहरे या वस्तुओं को पहचानने की क्षमता खो देते हैं। व्यक्ति अपनी पत्नी को देखता है और नहीं बता सकता कि वह कौन है, भले ही वह जानता हो कि वह एक महिला है। या कुत्ते को देखता है और जानता है कि यह एक जानवर है लेकिन "कुत्ता" नहीं जानता।

एपिसोडिक मेमोरी संरक्षित रहती है। गणित संरक्षित रहता है। लेकिन अर्थ गायब हो जाता है।

पहेली: पूर्वकाल टेम्पोरल लोब ही क्यों?

लंबे समय तक, टाइप C के आनुवंशिक कारण पर कोई सहमति नहीं थी। जबकि टाइप A और B स्पष्ट रूप से C9orf72, GRN और MAPT जैसे जीनों से जुड़े हैं, टाइप C "यादृच्छिक" प्रतीत होता था - स्पष्ट वंशानुक्रम वाले परिवारों के बिना।

इसने शोधकर्ताओं को यह सोचने पर मजबूर कर दिया कि इस प्रकार का कोई आनुवंशिक कारण नहीं है, बल्कि यह केवल पर्यावरणीय कारकों के कारण होता है। लेकिन नया शोध तस्वीर बदल देता है।

खोज: ANXA11 कड़ी है

नॉर्थवेस्टर्न यूनिवर्सिटी के नेतृत्व में एक शैक्षणिक शोध समूह ने पैथोलॉजिकल दस्तावेज़ीकरण के साथ 37 पुष्ट या संभावित TDP-43 टाइप C रोगियों और 290 नियंत्रण विषयों पर पूर्ण जीनोम अनुक्रमण (whole genome sequencing) किया। उन्होंने पाया कि ANXA11 (एनेक्सिन A11) नामक जीन कुछ रोगियों में दुर्लभ वेरिएंट में दिखाई देता है, जो टाइप A या B में नहीं पाया गया। साथ ही, FIG4 और UBQLN2 के लिए आनुवंशिक संबंध भी पहचाने गए, जो जीन पहले ALS से जुड़े थे।

ANXA11 एक दिलचस्प प्रोटीन है: क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अध्ययनों से पता चला है कि TDP-43 और ANXA11 एक-दूसरे से चिपक जाते हैं और लगभग सभी टाइप C मामलों में साझा समुच्चय बनाते हैं - एक ऐसी विशेषता जो टाइप A या B में मौजूद नहीं है। सामान्य अवस्था में, ANXA11 और TDP-43 कोशिका के विभिन्न क्षेत्रों में RNA के परिवहन में एक साथ काम करते हैं। यह पैथोलॉजिकल जुड़ाव उत्परिवर्तन की उपस्थिति की परवाह किए बिना टाइप C की विशेषता है, लेकिन ANXA11 में दुर्लभ वेरिएंट केवल कुछ रोगियों में पाए जाते हैं, और इस प्रक्रिया की प्रवृत्ति को बढ़ा सकते हैं।

यह एक सुरुचिपूर्ण स्पष्टीकरण है: ANXA11 टाइप C का एकमात्र कारण नहीं है, लेकिन यह एक विशिष्ट घटक है जो इस प्रकार की विशेषता है और अन्य प्रकारों में मौजूद नहीं है।

रोगियों के लिए इसका क्या अर्थ है?

यह खोज तीन समूहों के लोगों को प्रभावित करती है:

1. सिमैंटिक डिमेंशिया वाले मौजूदा रोगी: अब वे आनुवंशिक परीक्षण करा सकते हैं। यदि ANXA11 उत्परिवर्तन पाया जाता है, तो निदान की पुष्टि हो जाती है। यदि नहीं, तो संभव है कि कोई अन्य प्रकार अभी तक चिह्नित नहीं किया गया है।
2. परिवार के सदस्य: यदि किसी रोगी में ANXA11 उत्परिवर्तन है, तो परिवार के सदस्यों का परीक्षण किया जा सकता है। यदि वे वाहक हैं, तो उनकी निगरानी की जा सकती है और यदि प्रभावी उपचार उपलब्ध हों तो जल्दी इलाज शुरू किया जा सकता है।
3. दवा विकास: अब जब एक लक्ष्य (ANXA11 प्रोटीन) है, तो फार्मा कंपनियां इसे स्थिर करने वाली दवाएं विकसित कर सकती हैं। वर्तमान में FTD के लिए कोई दवा नहीं है।

यह सामान्य उम्र बढ़ने से कैसे संबंधित है?

एक दिलचस्प सवाल: TDP-43 हर बुजुर्ग व्यक्ति में जमा होता है, बीमारी के बिना भी। लिम्बिक संरचनाओं (हिप्पोकैम्पस और एमिग्डाला) में पैथोलॉजिकल TDP-43 संचय 80 वर्ष से अधिक उम्र के लगभग 40% बुजुर्गों में पाया गया, यहां तक कि उन लोगों में भी जिन्हें मनोभ्रंश नहीं है। इस स्थिति को LATE (लिम्बिक-प्रमुख उम्र से संबंधित TDP-43 एन्सेफैलोपैथी) कहा जाता है, और जैसा कि इसके नाम से पता चलता है, यह पूरे टेम्पोरल लोब के बजाय लिम्बिक क्षेत्रों में केंद्रित है।

यदि आप जानना चाहते हैं कि क्या आपका मस्तिष्क जोखिम में है:

• CSF (मस्तिष्कमेरु द्रव) परीक्षण पैथोलॉजिकल TDP-43 का निदान कर सकता है
• उन्नत MRI पूर्वकाल टेम्पोरल लोब में शोष का पता लगा सकता है
• अनुकूलित भाषा परीक्षण (सिमैंटिक समझ की जांच) जल्दी पता लगा सकते हैं

तंत्र: पूर्वकाल टेम्पोरल लोब ही क्यों?

शोधकर्ता अब सबसे दिलचस्प प्रश्न की जांच कर रहे हैं: यह क्षेत्र ही क्यों? संभावित उत्तर (परिकल्पनाएं जो अभी तक सिद्ध नहीं हुई हैं):

• वहां के न्यूरॉन्स अधिक संवेदनशील होते हैं: संभव है कि वे अधिक ANXA11 और TDP-43 व्यक्त करते हैं
• क्षतिग्रस्त रक्त आपूर्ति: संभव है कि पूर्वकाल टेम्पोरल लोब, एक वाटरशेड क्षेत्र के रूप में जिसे कम रक्त प्रवाह मिलता है, क्षति के प्रति अधिक संवेदनशील है (परिकल्पना)
• अद्वितीय भूमिका: यह क्षेत्र मस्तिष्क के "अर्थ शब्दकोश" को संग्रहीत करता है। शायद इसके लिए उच्च प्रोटीन उत्पादन की आवश्यकता होती है जो अधिक जोखिम पैदा करता है

निदान कैसे किया जाता है?

यदि आप या कोई रिश्तेदार सिमैंटिक डिमेंशिया के लक्षणों का अनुभव कर रहे हैं:

1. न्यूरोलॉजिकल परीक्षा: विशिष्ट भाषा परीक्षण शामिल (बोस्टन नेमिंग टेस्ट, पिरामिड्स एंड पाम ट्रीज़)
2. MRI: पूर्वकाल टेम्पोरल लोब में शोष की तलाश करें
3. PET: कम चयापचय गतिविधि देखें
4. आनुवंशिक परीक्षण: ANXA11, GRN, MAPT
5. दुर्लभ मामलों में: CSF परीक्षण

क्या किया जा सकता है?

वर्तमान में FTD या सिमैंटिक डिमेंशिया के लिए कोई दवा नहीं है। लेकिन देरी करने के तरीके हैं:

• भाषा चिकित्सा: भाषण चिकित्सक के साथ काम करके, व्यक्ति भाषा क्षमता में गिरावट को धीमा कर सकता है
• मानसिक गतिविधि: पढ़ने, बातचीत, पहेलियों के माध्यम से मस्तिष्क क्षेत्र को बनाए रखना
• संवहनी स्वास्थ्य: निम्न रक्तचाप, नियंत्रित मधुमेह, शारीरिक गतिविधि - प्रारंभिक चरण को लम्बा खींचते हैं
• बिगड़ने वाली दवाओं से बचना: बेंजोडायजेपाइन, एंटीकोलिनर्जिक्स
• भूमध्यसागरीय आहार: ओमेगा-3, पॉलीफेनोल्स, गुणवत्ता वाले प्रोटीन पर जोर

व्यापक संदेश

मस्तिष्क की उम्र बढ़ना एक समान प्रक्रिया नहीं है। मस्तिष्क का प्रत्येक क्षेत्र अलग-अलग तरीके से विफल हो सकता है। ANXA11 की खोज से पता चलता है कि प्रत्येक प्रकार के तंत्रिकीय अध:पतन के लिए एक अद्वितीय दृष्टिकोण की आवश्यकता होती है। 2030 और उसके बाद की सटीक चिकित्सा आपके विशिष्ट जीन की जांच कर सकेगी, भविष्यवाणी कर सकेगी कि पहली क्षति कहाँ होगी, और लक्षण शुरू होने से वर्षों पहले आपको अनुकूलित हस्तक्षेप दे सकेगी। तब तक, जीवनशैली के माध्यम से मस्तिष्क की रक्षा करना सबसे मजबूत ढाल बनी हुई है।