TDP-43 Tipo C: O tipo de neurodegeneração que começa na linguagem, não na memória

Estamos acostumados a pensar na demência como algo que começa com perda de memória. O "onde coloquei as chaves?", o "qual é o nome da menina?". Mas existe um tipo de demência que começa de forma diferente. Demência semântica afeta a capacidade de compreensão de palavras. Uma pessoa de 65 anos de repente não sabe o que é "guarda-chuva". Ela sabe que é algo que você usa, mas a palavra em si é vazia. A causa: neurodegeneração TDP-43 tipo C. Uma nova pesquisa publicada na Neurology Genetics revela a genética única desta doença.

O que é TDP-43?

TDP-43 (proteína de ligação ao DNA TAR 43) é uma proteína normal encontrada em todas as células do corpo. Sua função: ligar DNA a RNA e ajudar no processamento de instruções genéticas. O problema: em várias doenças neurológicas, o TDP-43 começa a se espalhar e causar danos. Ele se acumula em agregados que danificam os neurônios. TDP-43 é a patologia definidora da ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica, em cerca de 97% dos casos), de cerca de metade dos casos de DFT (Degeneração Frontotemporal), e de LATE (Encefalopatia Relacionada à Idade), e também aparece como patologia concomitante em outras doenças.

O TDP-43 foi classificado em quatro tipos, A a D, de acordo com a estrutura dos agregados:

• Tipo A: ligado à DFT (Demência Frontotemporal) e à ELA
• Tipo B: a maioria dos casos de ELA, parte da DFT
• Tipo C: apenas demência semântica, uma variante única
• Tipo D: doença genética rara (IBMPFD)

O tipo estranho: Tipo C

Por décadas, o tipo C foi um mistério. Enquanto os tipos A e B são encontrados em todas as áreas do cérebro, o tipo C começa consistentemente no lobo temporal anterior. Isso explica por que seus sintomas são tão peculiares:

• Se o dano for à esquerda: perde-se a capacidade de entender palavras. O sintoma é afasia progressiva primária variante semântica (svPPA). A pessoa ouve "guarda-chuva" mas não entende o que é. Ela sabe que é um objeto, mas a categoria está vazia.
• Se o dano for à direita: perde-se a capacidade de reconhecer rostos ou objetos. A pessoa vê sua esposa e não consegue dizer quem é, mesmo sabendo que é uma mulher. Ou vê um cachorro e sabe que é um animal, mas não que é "cachorro".

A memória de trabalho é preservada. A capacidade de cálculo é preservada. Mas o significado desaparece.

O enigma: Por que justamente o lobo temporal anterior?

Por muito tempo, não houve consenso sobre a causa genética do tipo C. Enquanto os tipos A e B estão claramente ligados a genes como C9orf72, GRN e MAPT, o tipo C parecia "aleatório" - sem famílias com hereditariedade clara.

Isso levou os pesquisadores a pensar que esse tipo não tinha causa genética, mas era causado apenas por fatores ambientais. Mas a nova pesquisa muda esse quadro.

A descoberta: ANXA11 é a ligação

Um grupo de pesquisa acadêmica liderado pela Universidade Northwestern realizou o sequenciamento completo do genoma (whole genome sequencing) em 37 pacientes com TDP-43 tipo C confirmados ou prováveis com documentação patológica, em comparação com 290 controles. Eles descobriram que um gene chamado ANXA11 (Anexina A11) aparece em variantes raras em alguns pacientes, de forma não encontrada nos tipos A ou B. Simultaneamente, também foram identificadas associações genéticas com FIG4 e UBQLN2, genes já ligados anteriormente à ELA.

ANXA11 é uma proteína interessante: estudos de criomicroscopia eletrônica mostraram que TDP-43 e ANXA11 se ligam um ao outro e formam agregados conjuntos em quase todos os casos do tipo C - uma característica que não existe nos tipos A ou B. Em condições normais, ANXA11 e TDP-43 trabalham juntos no transporte de RNA para diferentes áreas da célula. Essa ligação patológica é característica do tipo C, independentemente da existência de uma mutação, mas variantes raras em ANXA11 são encontradas apenas em alguns pacientes e podem aumentar a propensão para esse processo.

Esta é uma explicação elegante: ANXA11 não é a única causa do tipo C, mas é um componente específico que caracteriza esse tipo e não existe nos outros tipos.

O que isso significa para os pacientes?

A descoberta afeta três grupos de pessoas:

1. Pacientes existentes com demência semântica: agora poderão fazer um teste genético. Se uma mutação ANXA11 for encontrada, o diagnóstico é confirmado. Se não, pode haver outro tipo ainda não caracterizado.
2. Familiares: se houver uma mutação ANXA11 em um paciente, os familiares podem ser testados. Se forem portadores, é possível monitorá-los e iniciar o tratamento precocemente, se houver.
3. Desenvolvimento de medicamentos: agora que existe um alvo (a proteína ANXA11), as empresas farmacêuticas podem desenvolver medicamentos que a estabilizem. Atualmente, não existe medicamento para DFT em geral.

Como isso se relaciona com o envelhecimento normal?

Uma pergunta interessante: TDP-43 se acumula em toda pessoa idosa, mesmo sem doença. O acúmulo patológico de TDP-43 em estruturas límbicas (hipocampo e amígdala) foi encontrado em cerca de 40% dos idosos acima de 80 anos, mesmo naqueles sem demência. Essa condição é chamada de LATE (Encefalopatia TDP-43 Relacionada à Idade com Predomínio Límbico) e, como o nome sugere, concentra-se nas áreas límbicas e não em todo o lobo temporal.

Se você quer saber se seu cérebro está em risco:

• O exame de LCR (líquido cefalorraquidiano) pode diagnosticar TDP-43 patológico
• A RM avançada pode detectar atrofia no lobo temporal anterior
• Testes de linguagem adaptados (que avaliam a compreensão semântica) podem detectar precocemente

O mecanismo: Por que o lobo temporal anterior?

Os pesquisadores agora estão investigando a questão mais interessante: por que justamente essa área? Respostas possíveis (hipóteses ainda não comprovadas):

• Neurônios ali são mais sensíveis: é possível que expressem mais ANXA11 e TDP-43
• Suprimento sanguíneo prejudicado: é possível que o lobo temporal anterior, como uma área de fronteira que recebe menos fluxo sanguíneo, seja mais vulnerável a danos (hipótese)
• Papel único: essa área armazena o "dicionário de significados" do cérebro. Talvez isso exija uma alta produção de proteínas que seja mais arriscada

Como é feito o diagnóstico?

Se você ou um familiar estiver apresentando sinais de demência semântica:

1. Exame neurológico: incluindo testes de linguagem específicos (Teste de Nomeação de Boston, Pirâmides e Palmeiras)
2. RM: para procurar atrofia no lobo temporal anterior
3. PET: para ver atividade metabólica reduzida
4. Teste genético: ANXA11, GRN, MAPT
5. Em casos raros: exame de LCR

O que pode ser feito?

Atualmente, não existe medicamento para DFT ou demência semântica. Mas existem maneiras de retardar:

• Terapia da fala: trabalhando com um fonoaudiólogo, a pessoa pode retardar a deterioração da capacidade de linguagem
• Atividade mental: manter a área do cérebro através de leitura, conversas, quebra-cabeças
• Saúde vascular: pressão arterial baixa, diabetes controlada, atividade física - prolongam a fase inicial
• Evitar medicamentos que pioram: benzodiazepínicos, anticolinérgicos
• Dieta mediterrânea: com ênfase em ômega-3, polifenóis, proteínas de qualidade

A mensagem ampla

O envelhecimento cerebral não é um processo uniforme. Cada área do cérebro pode falhar de forma diferente. A descoberta do ANXA11 mostra que cada tipo de neurodegeneração requer uma abordagem única. A medicina de precisão de 2030 em diante poderá testar seu gene específico, prever onde será o primeiro dano e fornecer intervenções personalizadas anos antes do início dos sintomas. Até lá, manter o cérebro através do estilo de vida continua sendo a proteção mais forte.