DEAF1: переключатель, заставляющий физическую активность обращать вспять старение мышц

Проблема: больше производства, меньше очистки

В основе процесса лежит клеточный путь под названием mTORC1, отвечающий за две параллельные вещи: построение новых белков и удаление дефектных (аутофагия). В молодой мышце они сбалансированы. В старой мышце mTORC1 становится нездорово гиперактивным. Он продолжает строить, но перестает очищать.

Результат: дефектные белки накапливаются в клетке. Они занимают место, мешают механизмам, и в конечном итоге клетка ослабевает. Это процесс, который вызывает снижение мышечной силы, саркопению и потерю мышечной массы с возрастом.

Открытие: кто чрезмерно активирует mTORC1?

Команда под руководством доцента Тан Хонг-Вена (Tang Hong-Wen) из программы по изучению рака и стволовых клеток Duke-NUS искала виновника. После серии экспериментов на плодовых мушках (дрозофилах), мышиных мышечных клетках (линия клеток C2C12) и старых мышах они его идентифицировали: ген под названием DEAF1. Уровни DEAF1 повышаются в мышцах с возрастом. И чем выше он становится, тем быстрее работает mTORC1. Белки накапливаются. Мышца слабеет.

«Физическая активность способна обратить этот процесс вспять и исправить дисбаланс», — объяснил доцент Тан. «Активность активирует определенные белки [белки FOXO], которые снижают уровни DEAF1 и возвращают путь роста к нормальному балансу».

Как физическая активность снижает DEAF1? Ответ: FOXO

Команда проследила молекулярную цепочку, и ключевым игроком оказалось семейство белков под названием FOXO. В молодой и здоровой мышце белки FOXO удерживают DEAF1 под контролем и подавляют его экспрессию. Но с возрастом активность FOXO снижается, и тогда DEAF1 начинает неконтролируемо расти. Это смещение нарушает баланс от поддержания и восстановления мышцы в сторону деградации.

Здесь вступает физическая активность. Когда мышца тренируется, она реактивирует белки FOXO. Активный FOXO снова подавляет DEAF1, его уровни падают, mTORC1 возвращается к сбалансированному ритму, и удаление дефектных белков возобновляется. Другими словами: FOXO — это естественный тормоз DEAF1, а тренировка — это то, что нажимает на этот тормоз.

Что удивило команду: даже у старых мышей, когда DEAF1 напрямую снижали, мышцы демонстрировали признаки восстановления. Мышечная сила и белковый баланс восстанавливались даже без физической активности. У плодовых мушек снижение DEAF1 улучшало двигательные способности (измерялось стандартным тестом на лазание). То есть одного лишь снижения DEAF1 было достаточно для части эффекта «как будто мы тренировались».

Но есть важное ограничение: когда уровни DEAF1 уже очень высоки или когда активность FOXO упала слишком глубоко, как это происходит в особенно старой мышце, возможно, одной физической активности будет недостаточно для полного восстановления ремонта. Это может объяснить, почему некоторые пожилые люди получают меньше пользы от тренировок, чем другие.

Значение: лекарство, имитирующее тренировку?

Открытие открывает три практические возможности:

1. Новая лекарственная мишень. Ингибитор DEAF1 (которого пока не существует) в будущем может стать кандидатом в лекарство от саркопении и потери мышечной массы у пожилых людей, которые не могут тренироваться (после операции, хронические больные, прикованные к постели).
2. Биомаркер здоровья мышц. Уровни DEAF1 в биопсии мышц в будущем могут использоваться для оценки биологического возраста ткани.
3. Оптимизация протоколов тренировок. Если мы узнаем, какой тип тренировки наиболее эффективно активирует FOXO и снижает DEAF1 (аэробная? силовая? HIIT?), мы сможем давать конкретные рекомендации пожилым людям.

Почему это важнее предыдущих исследований

У нас были намеки в прошлом на связь между физической активностью и клеточными путями. Но DEAF1 вместе со своим регулятором FOXO — это первое объяснение, которое связывает всю цепочку от тренировки до обновления белка. Оно отвечает на вопрос «что именно происходит в молекуле, когда я тренируюсь?» четким ответом. И не менее важно, механизм сохраняется между видами, от плодовой мушки до мыши, что повышает вероятность его актуальности и для человека.

Что вы можете сделать сейчас

• Силовые тренировки 2-3 раза в неделю остаются самым мощным и доказанным вмешательством для поддержания мышц с возрастом.
• Регулярность важнее случайных усилий. Постоянные тренировки, распределенные в течение недели, полезнее, чем одна случайная вспышка активности.
• Сочетание с достаточным количеством белка (1.2-1.6 г на кг массы тела в день в возрасте 60+) усиливает эффект.

Важно подчеркнуть: исследование проводилось на моделях животных и клетках и еще не доказано на людях. Лекарство, которое будет ингибировать DEAF1, еще далеко от рынка, если вообще появится. А пока самый надежный способ снизить этот ген — также и самый простой: встать со стула и тренироваться.