DEAF1: l'interruttore che fa sì che l'attività fisica inverta l'invecchiamento muscolare

Sappiamo da decenni che l'attività fisica ringiovanisce i muscoli. La domanda è sempre stata: perché? Una nuova ricerca della Duke-NUS Medical School di Singapore, pubblicata sulla rivista PNAS (Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d'America), fornisce una risposta a livello molecolare: un singolo gene chiamato DEAF1 aumenta con l'età e interrompe l'equilibrio tra la creazione di nuove proteine e l'eliminazione di quelle danneggiate. Lo sport lo riduce, riportando la cellula a una funzione giovanile.

Il problema: più produzione, meno pulizia

Al centro del processo c'è un percorso cellulare chiamato mTORC1, responsabile di due cose parallele: costruire nuove proteine ed eliminare quelle danneggiate (autofagia). In un muscolo giovane, i due processi sono equilibrati. In un muscolo vecchio, mTORC1 diventa iperattivo in modo malsano. Continua a costruire, ma smette di pulire.

Il risultato: le proteine danneggiate si accumulano nella cellula. Occupano spazio, interferiscono con i meccanismi e, alla fine, la cellula si indebolisce. Questo è il processo che produce la diminuzione della forza muscolare, la sarcopenia e la perdita di massa muscolare con l'età.

La scoperta: chi attiva eccessivamente mTORC1?

Il team guidato dal Prof. Assistente Tang Hong-Wen del programma sul cancro e le cellule staminali di Duke-NUS ha cercato il colpevole. Dopo una serie di esperimenti su moscerini della frutta (Drosophila), su cellule muscolari di topo (linea cellulare C2C12) e su topi anziani, lo hanno identificato: un gene chiamato DEAF1. I livelli di DEAF1 aumentano con l'età nel muscolo. E più aumentano, più mTORC1 accelera. Le proteine si accumulano. Il muscolo si indebolisce.

"L'attività fisica è in grado di invertire questo processo e correggere lo squilibrio", ha spiegato il Prof. Assistente Tang. "L'attività attiva alcune proteine [le proteine FOXO] che riducono i livelli di DEAF1, riportando il percorso di crescita a un normale equilibrio".

Come l'attività fisica abbatte DEAF1? La risposta: FOXO

Il team ha seguito la catena molecolare e il protagonista chiave emerso è una famiglia di proteine chiamata FOXO. In un muscolo giovane e sano, le proteine FOXO mantengono DEAF1 represso e ne sopprimono l'espressione. Ma con l'età, l'attività di FOXO diminuisce e DEAF1 inizia ad aumentare senza controllo. Questa è la deviazione che sposta l'equilibrio dalla manutenzione e riparazione del muscolo verso il deterioramento.

Qui entra in gioco l'attività fisica. Quando il muscolo si allena, riattiva le proteine FOXO. FOXO attivo reprime nuovamente DEAF1, i suoi livelli diminuiscono, mTORC1 torna a un ritmo equilibrato e l'eliminazione delle proteine danneggiate riprende. In altre parole: FOXO è il freno naturale di DEAF1 e l'allenamento è ciò che preme questo freno.

Ciò che ha sorpreso il team: anche nei topi anziani, quando DEAF1 è stato ridotto direttamente, i muscoli hanno mostrato segni di recupero. La forza muscolare e l'equilibrio proteico sono stati ripristinati, anche senza attività fisica. Nei moscerini della frutta, la riduzione di DEAF1 ha migliorato la capacità di movimento (misurata in un test di arrampicata standard). In altre parole, la sola riduzione di DEAF1 è stata sufficiente per parte dell'effetto "come se ci fossimo allenati".

Ma c'è un'importante avvertenza: quando i livelli di DEAF1 sono già molto alti, o quando l'attività di FOXO è crollata troppo profondamente, come accade in un muscolo particolarmente anziano, è possibile che la sola attività fisica non sia sufficiente per ripristinare completamente la riparazione. Questo potrebbe spiegare perché alcuni anziani traggono meno beneficio dall'allenamento rispetto ad altri.

Il significato: un farmaco che simula l'allenamento?

La scoperta apre tre possibilità pratiche:

1. Un nuovo bersaglio farmacologico. Un inibitore di DEAF1 (che ancora non esiste) potrebbe in futuro essere un candidato farmaco per la sarcopenia e la perdita muscolare negli anziani che non possono allenarsi (dopo un intervento chirurgico, pazienti cronici, allettati).
2. Un biomarcatore per la salute muscolare. I livelli di DEAF1 in una biopsia muscolare potrebbero in futuro essere utilizzati per stimare l'età biologica del tessuto.
3. Ottimizzazione dei protocolli di allenamento. Se sapessimo quale tipo di allenamento attiva FOXO e riduce DEAF1 nel modo più efficace (aerobico? di forza? HIIT?), potremmo dare raccomandazioni specifiche per gli anziani.

Perché è più importante degli studi precedenti

In passato avevamo indizi sulla connessione tra attività fisica e percorsi cellulari. Ma DEAF1, insieme al suo regolatore FOXO, è la prima spiegazione che collega l'intera catena, dall'allenamento al rinnovamento proteico. Risponde alla domanda "cosa succede esattamente a livello molecolare quando mi alleno?" con una risposta chiara. E, non meno importante, il meccanismo è conservato tra le specie, dal moscerino della frutta al topo, il che rafforza la probabilità che sia rilevante anche per gli esseri umani.

Cosa potete fare ora

• Allenamento di resistenza 2-3 volte a settimana rimane l'intervento più potente e comprovato per mantenere il muscolo con l'età.
• La regolarità è meglio di uno sforzo occasionale. Un allenamento costante e distribuito nell'arco della settimana è più benefico di un'esplosione casuale.
• La combinazione con un apporto proteico adeguato (1,2-1,6 grammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno dopo i 60 anni) potenzia l'effetto.

È importante sottolineare: lo studio è stato condotto su modelli animali e cellulari e non è ancora stato dimostrato negli esseri umani. Un farmaco che inibisca DEAF1 è ancora lontano anni dal mercato, se mai arriverà. Fino ad allora, il modo più sicuro per ridurre questo gene è anche il più semplice: alzarsi dalla sedia e fare esercizio fisico.