Химические коктейли, обращающие вспять старение клеток в лаборатории

Одним из явлений, которые постоянно повторяются на переднем крае исследований старения, является огромный разрыв между сенсационным заголовком и тем, что на самом деле произошло в лаборатории. Летом 2023 года было опубликовано исследование, получившее драматические заголовки об обращении старения вспять за неделю, и многие поняли из них, что ученые омолодили людей или животных. Реальность не менее интересна, но гораздо скромнее и точнее: речь идет об эксперименте на клетках человека в лабораторной культуре и о специфическом биологическом показателе возраста клетки, а не об омоложении всего организма.

Исследование было посвящено химическим коктейлям, то есть комбинациям малых молекул, которые смогли вернуть старые клетки в более молодое состояние с точки зрения паттернов экспрессии их генов. В этой статье мы объясним, что именно было обнаружено, что не было обнаружено и почему это различие критически важно для понимания научной истины, стоящей за заголовками.

Что такое химические коктейли для перепрограммирования клеток?

Чтобы понять исследование, нужно несколько простых базовых понятий:

• Клеточное перепрограммирование (reprogramming): Процесс, в котором зрелую клетку возвращают к более молодой идентичности. Классический подход использует факторы Яманаки (OSK, то есть OCT4, SOX2, KLF4), белки, способные сбросить клеточную идентичность.
• Транскриптомный возраст (transcriptomic age): Оценка возраста клетки по паттернам ее РНК, то есть какие гены активны и с какой интенсивностью. Это исключительно лабораторный показатель, своего рода клеточные биологические часы, а не измерение здоровья всего человека.
• Малые молекулы (small molecules): Химические вещества, которые можно добавлять к клеткам в культуре, в отличие от генной терапии, требующей введения генов. Исследователи искали такие комбинации, которые имитировали бы эффект омоложения факторов Яманаки, не затрагивая сам геном.
• Коктейль: Каждая выявленная в исследовании комбинация состояла из 5-7 различных малых молекул, действующих вместе.

Основная идея: если можно добиться клеточного омоложения с помощью химикатов, а не только с помощью генной терапии, процесс в будущем может стать более дешевым, простым и легким для применения в широких масштабах.

Как на самом деле проводилось исследование: механизм сканирования

Это сердце истории, а также место, где большинство заголовков ошиблись. Команда, совместно с Медицинской школой Гарварда, Университетом Мэна и MIT, не вводила лекарства старым мышам. Вместо этого они построили умную систему фильтрации для клеток человека в лаборатории:

• Исследователи разработали клеточные тесты высокой пропускной способности, способные различать молодые клетки, старые клетки и сенесцентные (стареющие) клетки.
• Они использовали часы старения на основе транскриптома (RNA-seq) для измерения транскриптомного возраста клеток до и после лечения.
• Они также разработали показатель в реальном времени для клеточного признака, нарушающегося с возрастом, называемого ядерно-цитоплазматическая компартментализация (NCC), который отражает, насколько хорошо клетка поддерживает нормальную организацию.

С помощью этой системы исследователи просканировали библиотеку малых молекул и выявили шесть коктейлей, которые вернули транскриптомный возраст клеток в более молодое состояние менее чем за неделю. Особенно важно: клетки сохранили свою функциональную идентичность и не превратились в стволовые клетки, что снижает опасения по поводу образования опухолей. Это теоретическое преимущество в безопасности, которое отличает данный подход от полного перепрограммирования.

Что именно было обнаружено, а что нет

Чтобы избежать путаницы, вот разделительная линия между фактами и тем, что вообразили заголовки:

• Обнаружено: Химические комбинации, которые обратили вспять транскриптомный возраст клеток человека, в основном фибробластов (клеток кожи), в лабораторной культуре.
• Не обнаружено: Ни одна старая мышь не была омоложена, и ни один орган не был восстановлен. Исследование не включало экспериментов на живых животных и, конечно, не на людях.
• Неверно: Комбинация гормона роста, метформина и AMPK, которая иногда появляется в статьях, вообще не имеет отношения к этому исследованию. Комбинация гормона роста, DHEA и метформина происходит из совершенно другого исследования под названием TRIIM 2019 года.

Ведущий исследователь исследования — д-р Джи-Хён Янг, а старший исследователь — проф. Дэвид Синклер из Гарварда. В пресс-релизе Синклер сказал о значении: "Теперь мы показываем, что это возможно с помощью химических коктейлей, шаг к омоложению всего тела по доступной цене." Обратите внимание на осторожную формулировку: шаг к, а не завершенное достижение.

Как это связано с другими подходами к омоложению?

Это исследование вписывается в более широкую картину попыток повернуть вспять часы старения. В течение многих лет многие лаборатории показывали, что можно омолодить клетки с помощью генной терапии факторами Яманаки, включая предыдущие работы лаборатории Синклера по восстановлению зрения у мышей. Проблема: генная терапия сложна, дорога и сопряжена с рисками, поэтому ее трудно широко применять.

Новизна здесь заключается в попытке достичь аналогичного эффекта с помощью только химикатов. Если подход докажет свою эффективность на животных, а затем на людях, он может открыть дверь к более доступным методам омоложения. Но это все еще далекое обещание, а не реальность.

Стоит ли волноваться по поводу химических коктейлей?

Здесь нужна настоящая осторожность. Некоторые ведущие ученые в области биологии старения выразили скептицизм по поводу заголовков:

• Биогеронтолог Мэтт Кэберлейн отметил, что, хотя система скрининга инновационна, в статье нет прямых данных, подтверждающих утверждение, что это настоящее антивозрастное соединение.
• Основная критика направлена не на само исследование, а на разрыв между находкой и заголовками: животные не тестировались, и, конечно, не люди, поэтому говорить о лекарстве от старения еще слишком рано.
• По крайней мере три из молекул в коктейлях, включая CHIR99021, транилципромин и вальпроевую кислоту, могут быть вредны для человека, поэтому ни в коем случае нельзя пытаться воспроизвести что-либо из этого самостоятельно.

Проще говоря: это раннее доклиническое и многообещающее исследование, но оно находится за много лет от доказанного лечения, если вообще до него дойдет. Здесь нет лекарства, нет протокола для человека, и нечего покупать в аптеке.

Что же можно вынести из этого исследования?

1. Не верьте заголовку "обращение старения вспять за неделю": Каждый раз, когда вы читаете такое утверждение, проверяйте, идет ли речь о клетках в культуре, мышах или людях. Разница огромна.
2. Поймите разницу между показателем и состоянием: Транскриптомный возраст — это число в лаборатории. Омоложение живого человека — это совсем другое, и оно еще не было продемонстрировано с помощью этого подхода.
3. Никогда не экспериментируйте самостоятельно с экспериментальными химикатами: Некоторые из молекул в исследовании токсичны. Это область только для исследовательских лабораторий.
4. Сосредоточьтесь на том, что доказано: Если вы хотите повлиять на свои часы старения сегодня, самые сильные доказательства по-прежнему указывают на качественный сон, физическую активность, растительное питание и управление стрессом.

Широкая перспектива

Исследование химических коктейлей представляет захватывающее направление в науке о старении: признание того, что, возможно, можно сбросить признаки возраста в клетке без изменения генома и, возможно, в будущем без дорогостоящей генной терапии. Это реальный вклад в инструментарий исследователей. Но точно так же, как раздутые заголовки вредят доверию общественности, важна и научная скромность: первый шаг в правильном направлении — это не финишная черта.

Суть проста: более молодая клетка в лабораторной чашке — это не более молодой организм. Между ними лежит долгий путь исследований, проверок безопасности и экспериментов, и признание этого является частью хорошей науки, а не противоречием ей.

Ссылки:
Yang JH et al., Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging, Aging (Albany NY) 2023, DOI 10.18632/aging.204896