Капли для глаз от катаракты: мечта, растворившая кристаллизующиеся белки в глазу

Раз в несколько лет из лаборатории приходит идея, которая звучит слишком хорошо, чтобы быть правдой: простые глазные капли, способные растворить катаракту без операции. Катаракта, помутнение хрусталика глаза с возрастом, является ведущей причиной слепоты в мире, от нее страдают более 90 миллионов человек, и единственным эффективным лечением является хирургическое удаление хрусталика и замена его на искусственный. Операция по удалению катаракты — самая распространенная операция в мире. Но что, если бы ее можно было полностью избежать?

В 2015 году группа исследователей под руководством Линга Чжао (Ling Zhao) из Университета Сунь Ятсена в Китае и Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego) опубликовала статью в Nature, вызвавшую огромный ажиотаж. Они идентифицировали природную молекулу под названием ланостерол (Lanosterol), которая, как сообщалось, растворила кристаллизующиеся белки, мутящие хрусталик, и восстановила его прозрачность. Но эта история, как мы увидим далее, гораздо сложнее одного сенсационного заголовка. Это идеальный пример того, почему настоящая наука требует воспроизведения и почему одной надежды недостаточно.

Что такое катаракта на самом деле

Хрусталик глаза — это уникальная ткань в организме. Чтобы быть полностью прозрачным и точно преломлять свет, он состоит из белков, называемых кристаллинами (Crystallins), которые расположены с огромной плотностью и в идеальном геометрическом порядке. Это один из редких случаев, когда живая ткань должна быть прозрачной, как стекло.

Отсутствие оборота белка: В отличие от большинства клеток организма, клетки хрусталика почти не заменяют свои белки. Кристаллины, с которыми вы родились, сопровождают вас всю жизнь.
Накопительное воздействие: Десятилетия воздействия УФ-излучения, окислительного стресса, высокого уровня сахара в крови и гликирования вызывают накопительное повреждение этих белков.
Кристаллизация (агрегация): Со временем кристаллины теряют свою нормальную форму, слипаются друг с другом и образуют комки. Эти комки рассеивают свет вместо того, чтобы пропускать его.
Результат: Хрусталик становится мутным, желтоватым, и зрение пациента постепенно ухудшается вплоть до функциональной слепоты.

Важный момент для читателей этого сайта: катаракта — это, по сути, болезнь агрегации белка, точно так же, как старение мозга связано с накоплением амилоида. Это один из классических признаков старения — накопление поврежденных белков, которые организм уже не может очистить.

Связь с ланостеролом: неожиданный механизм

Идея Чжао и его команды возникла не на пустом месте. Она началась с клинического наблюдения. Исследователи изучали детей, страдающих наследственной формой врожденной катаракты, редкого состояния, при котором младенцы рождаются с мутными хрусталиками. Они обнаружили, что у этих детей есть общая мутация в ферменте, называемом ланостерол-синтазой (Lanosterol Synthase), ферменте, который производит ланостерол в организме.

Логика была элегантной: если неспособность производить ланостерол вызывает катаракту, возможно, ланостерол является молекулой, защищающей хрусталик от агрегации белков. Ланостерол является промежуточной молекулой в производстве холестерина и естественным образом присутствует в хрусталике в относительно высокой концентрации.

Предложенный механизм называется химический шаперон (Chemical Chaperone). В здоровых клетках есть белки, называемые шаперонами, функция которых — помогать другим белкам правильно сворачиваться и предотвращать их агрегацию. Гипотеза: ланостерол связывается с кристаллизующимися кристаллинами и разрушает комки обратно на отдельные растворимые белки. Если это правда, то это революционная идея, не просто остановка ухудшения, а обращение его вспять.

Именно это делает эту историю настолько актуальной для области обращения старения вспять: если маленькая молекула может растворять белковые агрегаты в глазу, возможно, аналогичный принцип сможет действовать и на амилоид в мозге или на кристаллизующиеся белки в других тканях.

Текущие доказательства

Исследование 1: Чжао и коллеги, Nature 2015

Это оригинальное исследование, опубликованное в томе 523 Nature. Исследователи проверили ланостерол на трех уровнях:

В пробирке: Ланостерол, но не холестерин, значительно уменьшал уже образовавшиеся агрегаты белка кристаллина.
На кроликах: В хрусталиках кроликов с катарактой 11 из 13 кроликов перешли от тяжелой или значительной катаракты к легкой катаракте или ее отсутствию всего за 6 дней. Именно этот показатель попал в заголовки.
На собаках: Собаки с естественной катарактой, получавшие капли ланостерола в течение 6 недель, показали снижение тяжести катаракты и увеличение прозрачности хрусталика.

Этот результат, если бы он был верен, должен был бы полностью изменить лечение катаракты.

Исследование 2: Неудача воспроизведения, Scientific Reports 2019

И здесь наступает та сторона, которую этот сайт обязан честно представить. В 2019 году группа исследователей опубликовала статью в Scientific Reports (из группы Nature) под названием Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, то есть «Неудача оксистеролов, таких как ланостерол, в восстановлении прозрачности хрусталика при катаракте». Результаты были однозначно противоположными:

40 человеческих хрусталиков с возрастной катарактой были инкубированы с ланостеролом в концентрации 25 миллимолей в течение 6 дней. Результат: ланостерол не смог растворить кристаллизующиеся белки и не восстановил прозрачность ядра хрусталика.
Инкубация человеческих хрусталиков в возрасте 47 и 60 лет с ланостеролом и другими оксистеролами не повысила уровень растворимого белка и не снизила уровень нерастворимого белка.
Вывод исследователей: ни один из трех экспериментов не предоставил доказательств того, что ланостерол обладает антикатарактальной активностью или что он связывается с кристаллизующимся белком, чтобы растворить его.

Простыми словами: когда попытались воспроизвести чудо на настоящих человеческих хрусталиках, оно не произошло. Это глубокий разрыв между надеждой 2015 года и реальностью в независимой лаборатории в 2019 году.

А как насчет испытаний на людях?

Это, возможно, самый важный момент. На сегодняшний день не существует рандомизированного контролируемого клинического испытания на людях, показывающего, что капли ланостерола лечат катаракту. Были единичные и сомнительные сообщения о случаях, но нет ни одного крупного, хорошо контролируемого, рецензируемого исследования, подтверждающего пользу для человека. Все, что у нас есть, — это результаты на животных, которые не были воспроизведены на человеческих хрусталиках.

Почему так трудно растворить кристаллизующийся белок

Неудача воспроизведения не случайна и имеет глубокое биохимическое объяснение. Агрегация белка часто является почти необратимым процессом:

Комки энергетически стабильны: Когда белки кристаллизуются, они образуют термодинамически очень стабильные структуры. Чтобы их разрушить, нужно преодолеть высокий энергетический барьер, и маленькая молекула не всегда способна на это.
Необратимое химическое повреждение: При возрастной катаракте кристаллины не только кристаллизуются, но и необратимо повреждаются химически в результате окисления, гликирования и образования поперечных связей. Химический шаперон может, возможно, предотвратить агрегацию, но он не может исправить белок, боковые цепи которого уже разрушены.
Разница между профилактикой и лечением: Возможно, ланостерол способен предотвращать агрегацию в молодом хрусталике, но бессилен против старого человеческого хрусталика, который уже помутнел. Это также объяснило бы, почему результаты на молодых животных с наследственной катарактой не повторились на старых человеческих хрусталиках.

Стоит ли искать капли ланостерола для покупки?

Очевидный ответ: Нет, не сегодня. Вот почему нужна настоящая осторожность:

Нет одобренного продукта: Ни один медицинский орган в мире, ни FDA, ни EMA, не одобрил капли ланостерола для лечения катаракты у людей. Любой продукт, продаваемый в Интернете под этим названием, не имеет доказательной базы.
Проблема растворимости: Ланостерол — очень жирная молекула, почти нерастворимая в воде. Одной из критик оригинального исследования было то, что очень трудно доставить его в хрусталик в эффективной концентрации с помощью капли.
Задержка доказанного лечения: Самая большая опасность заключается в том, что человек с прогрессирующей катарактой отложит операцию, которая может вернуть ему зрение, в пользу недоказанного лечения. Нелеченая катаракта может привести к полной слепоте.
Операция по удалению катаракты очень безопасна и эффективна: Сегодня операция по удалению катаракты — это короткая, безопасная процедура с показателем успеха более 95%, которая обычно восстанавливает отличное зрение в течение нескольких дней. Это очень высокая планка, которую любым волшебным каплям нужно будет преодолеть.

Что можно взять из этого исследования

Если у вас катаракта, мешающая зрению, обратитесь к офтальмологу и рассмотрите операцию. Это единственное доказанное на сегодняшний день лечение, и оно очень безопасно и эффективно. Не откладывайте его ради неодобренных капель.
Если вы здоровы, сосредоточьтесь на профилактике. Защита от УФ-излучения с помощью качественных солнцезащитных очков, контроль уровня сахара в крови, отказ от курения и диета, богатая антиоксидантами, — все это замедляет скорость развития катаракты.
Не покупайте «анти-катарактальные» капли в Интернете. Нет продукта с доказательной базой, и некоторые из этих продуктов могут даже нанести вред глазу.
Следите за исследованиями, но критически. Если и когда будет опубликовано рандомизированное контролируемое клиническое испытание на людях с положительными результатами, это будет повод для радости. До тех пор это многообещающее направление, а не решение.

Широкая перспектива

История ланостерола — это отличный урок о разнице между сенсационным открытием и доказанным лечением. Один заголовок в Nature в 2015 году всколыхнул мир, но настоящая наука измеряется не одним заголовком, а воспроизводимостью. И когда попытались воспроизвести результат на настоящих человеческих хрусталиках, он не повторился.

Это не значит, что идея мертва. Возможно, ланостерол или подобная молекула действительно работают в определенных условиях, при определенном типе катаракты или на ранней стадии заболевания. Идея о том, что можно растворять белковые агрегаты с помощью маленькой молекулы, является мощной идеей, и если она будет доказана, последствия выйдут далеко за пределы глаза, в мозг, сердце и любую ткань, где белки кристаллизуются с возрастом.

Но пока этого не произошло, критическая правда должна оставаться на столе: глазные капли от катаракты в настоящее время являются многообещающей научной мечтой, которая провалилась при воспроизведении, а не доступным лечением. В области обращения старения вспять, где маркетинг часто опережает доказательства, способность различать их является лучшей защитой читателя. Многообещающее открытие, еще не доказанное на людях, — это именно то, чем оно является: многообещающее и еще не доказанное.

Ссылки:
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts