Colliri per la cataratta: Il sogno che ha sciolto le proteine aggregate nell'occhio

Ogni pochi anni arriva dal laboratorio un'idea che sembra troppo bella per essere vera: semplici colliri in grado di sciogliere la cataratta senza intervento chirurgico. La cataratta, l'opacizzazione del cristallino dell'occhio con l'età, è la principale causa di cecità nel mondo, colpisce oltre 90 milioni di persone, e l'unico trattamento efficace è la rimozione chirurgica del cristallino e la sua sostituzione con una lente artificiale. L'intervento di cataratta è l'operazione più comune al mondo. Ma se fosse possibile saltarlo del tutto?

Nel 2015, un team di ricercatori guidato da Ling Zhao della Sun Yat-sen University in Cina e della University of California, San Diego (UC San Diego) ha pubblicato un articolo su Nature che ha suscitato un'enorme eccitazione. Hanno identificato una molecola naturale chiamata lanosterolo che apparentemente scioglieva le proteine aggregate che opacizzano il cristallino e ne ripristinava la trasparenza. Ma questa storia, come vedremo in seguito, è molto più complessa di un singolo titolo sensazionale. È un esempio perfetto del perché la vera scienza richiede replicabilità, e perché la speranza da sola non basta.

Cos'è veramente la cataratta

Il cristallino dell'occhio è un tessuto unico nel corpo. Per essere completamente trasparente e rifrangere la luce con precisione, è composto da proteine chiamate cristalline, disposte in un ordine geometrico perfetto e ad altissima densità. È uno dei rari casi in cui un tessuto vivente deve essere trasparente come il vetro.

• Nessun ricambio proteico: A differenza della maggior parte delle cellule del corpo, le cellule del cristallino quasi non sostituiscono le loro proteine. Le cristalline con cui nasci ti accompagnano per tutta la vita.
• Esposizione cumulativa: Decenni di radiazioni UV, stress ossidativo, glicemia alta e glicazione causano danni cumulativi a queste proteine.
• Aggregazione: Con il tempo, le cristalline perdono la loro forma normale, si attaccano l'una all'altra e formano grumi. Questi grumi disperdono la luce invece di lasciarla passare.
• Il risultato: Il cristallino diventa opaco, giallastro e la vista del paziente si offusca gradualmente fino alla cecità funzionale.

Il punto importante per i lettori di questo sito: la cataratta è essenzialmente una malattia da aggregazione proteica, proprio come l'invecchiamento cerebrale è legato all'accumulo di amiloide. È uno dei segni distintivi classici dell'invecchiamento: l'accumulo di proteine danneggiate che il corpo non riesce più a smaltire.

Il collegamento al lanosterolo: un meccanismo sorprendente

L'idea di Zhao e del suo team non è nata dal nulla. È iniziata con un'osservazione clinica. I ricercatori hanno esaminato bambini affetti da una forma ereditaria di cataratta congenita, una rara condizione in cui i neonati nascono con cristallini opachi. Hanno scoperto che questi bambini condividevano una mutazione nell'enzima chiamato lanosterolo sintasi, l'enzima che produce il lanosterolo nel corpo.

Il ragionamento era elegante: se l'incapacità di produrre lanosterolo causa la cataratta, forse il lanosterolo è una molecola che protegge il cristallino dall'aggregazione proteica. Il lanosterolo è una molecola intermedia nella produzione del colesterolo ed è naturalmente presente nel cristallino in concentrazioni relativamente elevate.

Il meccanismo proposto è chiamato chaperone chimico. Nelle cellule sane, ci sono proteine chiamate chaperon, il cui compito è aiutare altre proteine a ripiegarsi correttamente e prevenire la loro aggregazione. L'ipotesi: il lanosterolo si lega alle cristalline aggregate e smantella i grumi, riconvertendoli in proteine solubili individuali. Se fosse vero, si tratterebbe di un'idea rivoluzionaria, non solo per fermare il declino ma per invertirlo.

Questo è esattamente ciò che rende questa storia così rilevante per il campo dell'inversione dell'invecchiamento: se una piccola molecola può sciogliere gli aggregati proteici nell'occhio, forse un principio simile potrebbe funzionare anche sull'amiloide nel cervello o sulle proteine aggregate in altri tessuti.

Le prove attuali

Studio 1: Zhao e colleghi, Nature 2015

Questo è lo studio originale, pubblicato nel volume 523 di Nature. I ricercatori hanno testato il lanosterolo a tre livelli:

• In vitro: Il lanosterolo, ma non il colesterolo, ha ridotto significativamente gli aggregati di proteine cristalline già formati.
• Nei conigli: Nei cristallini di coniglio con cataratta, 11 conigli su 13 sono passati da una cataratta grave o significativa a una cataratta lieve o assente in soli 6 giorni. Questo è stato il dato che ha catturato i titoli.
• Nei cani: Cani con cataratta naturale trattati con colliri al lanosterolo per 6 settimane hanno mostrato una riduzione della gravità della cataratta e un aumento della trasparenza del cristallino.

Questo risultato, se corretto, avrebbe dovuto cambiare radicalmente il trattamento della cataratta.

Studio 2: Fallimento della replica, Scientific Reports 2019

Ed ecco il lato che questo sito si impegna a presentare onestamente. Nel 2019, un team di ricercatori ha pubblicato un articolo su Scientific Reports (del gruppo Nature) intitolato Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, ovvero "Fallimento degli ossisteroli come il lanosterolo nel ripristinare la trasparenza del cristallino dalla cataratta". I risultati erano inequivocabilmente nella direzione opposta:

• 40 cristallini umani con cataratta legata all'età sono stati incubati con lanosterolo a una concentrazione di 25 millimolare per 6 giorni. Il risultato: il lanosterolo non è riuscito a sciogliere le proteine aggregate né a ripristinare la trasparenza del nucleo del cristallino.
• L'incubazione di cristallini umani di 47 e 60 anni con lanosterolo e altri ossisteroli non ha aumentato i livelli di proteina solubile né ridotto i livelli di proteina insolubile.
• La conclusione dei ricercatori: nessuno dei tre esperimenti ha fornito prove che il lanosterolo abbia attività anti-cataratta o che si leghi alla proteina aggregata per scioglierla.

In parole semplici: quando si è cercato di replicare la magia in veri cristallini umani, non è successo. Questo è un profondo divario tra la speranza del 2015 e la realtà in un laboratorio indipendente nel 2019.

E gli studi sull'uomo?

Questo è forse il punto più importante. Ad oggi, non esiste uno studio clinico randomizzato e controllato sull'uomo che dimostri che i colliri al lanosterolo trattano la cataratta. Ci sono state segnalazioni di casi isolati e discutibili, ma non esiste alcuno studio ampio, ben controllato, sottoposto a revisione paritaria che confermi un beneficio negli esseri umani. Tutto ciò che abbiamo sono risultati su animali che non sono stati replicati nei cristallini umani.

Perché è così difficile sciogliere una proteina aggregata

Il fallimento della replica non è casuale e ha una spiegazione biochimica profonda. L'aggregazione proteica è spesso un processo quasi irreversibile:

• I grumi sono energeticamente stabili: Quando le proteine si aggregano, formano strutture termodinamicamente molto stabili. Per smantellarle, è necessario superare una barriera energetica elevata, e una piccola molecola non è sempre in grado di farlo.
• Danno chimico permanente: Nella cataratta legata all'età, le cristalline non solo si aggregano, ma vengono anche danneggiate chimicamente in modo irreversibile attraverso ossidazione, glicazione e legami crociati. Uno chaperone chimico può forse prevenire l'aggregazione, ma non può riparare una proteina la cui catena laterale è già stata distrutta.
• La differenza tra prevenzione e cura: È possibile che il lanosterolo sia in grado di prevenire l'aggregazione in un cristallino giovane, ma sia impotente di fronte a un cristallino umano anziano già opaco. Questo spiegherebbe anche perché i risultati in animali giovani con cataratta ereditaria non si sono ripetuti nei cristallini umani anziani.

Vale la pena cercare colliri al lanosterolo da acquistare?

La risposta chiara: No, non oggi. Ecco perché è necessaria una vera cautela:

• Nessun prodotto approvato: Nessuna autorità sanitaria al mondo, né la FDA né l'EMA, ha approvato colliri al lanosterolo per il trattamento della cataratta negli esseri umani. Qualsiasi prodotto venduto online con questo nome non è basato su prove.
• Problema di solubilità: Il lanosterolo è una molecola molto grassa, quasi insolubile in acqua. Una delle critiche allo studio originale era che è molto difficile trasportarlo all'interno del cristallino in una concentrazione efficace attraverso un collirio.
• Ritardo di un trattamento provato: Il pericolo più grande è che una persona con cataratta in stadio avanzato ritardi un intervento chirurgico che potrebbe ripristinare la vista, a favore di un trattamento non provato. La cataratta non trattata può portare alla cecità completa.
• L'intervento di cataratta è molto sicuro ed efficace: Oggi, l'intervento di cataratta è una procedura breve, sicura, con un tasso di successo superiore al 95%, e di solito ripristina un'ottima vista in pochi giorni. Questa è una soglia di confronto molto alta che qualsiasi collirio miracoloso dovrebbe superare.

Cosa imparare da questa ricerca

1. Se hai una cataratta che interferisce con la vista, consulta un oculista e valuta l'intervento chirurgico. Questo è l'unico trattamento provato oggi, ed è molto sicuro ed efficace. Non rimandarlo per colliri non approvati.
2. Se sei sano, concentrati sulla prevenzione. La protezione dai raggi UV con occhiali da sole di qualità, il controllo della glicemia, l'evitare il fumo e una dieta ricca di antiossidanti riducono tutti la velocità di formazione della cataratta.
3. Non acquistare "colliri anti-cataratta" online. Non esiste un prodotto basato su prove e alcuni di questi prodotti potrebbero persino danneggiare l'occhio.
4. Segui la ricerca, ma con occhio critico. Se e quando verrà pubblicato uno studio clinico randomizzato e controllato sull'uomo con risultati positivi, sarà un momento per gioire. Fino ad allora, si tratta di una direzione promettente, non di una soluzione.

La prospettiva più ampia

La storia del lanosterolo è un'ottima lezione sulla differenza tra una scoperta sensazionale e un trattamento provato. Un singolo titolo su Nature nel 2015 ha scosso il mondo, ma la vera scienza non si misura con un titolo singolo, si misura con la replicabilità. E quando si è cercato di replicare, in veri cristallini umani, il risultato non si è ripetuto.

Questo non significa che l'idea sia morta. È possibile che il lanosterolo o una molecola simile funzioni in determinate condizioni, su un tipo specifico di cataratta, o in una fase precoce della malattia. L'idea che si possano sciogliere gli aggregati proteici con una piccola molecola è un'idea potente, e se venisse dimostrata, le implicazioni andrebbero ben oltre l'occhio, fino al cervello, al cuore e a qualsiasi tessuto in cui le proteine si aggregano con l'età.

Ma fino a quando ciò non accadrà, la verità critica deve rimanere sul tavolo: i colliri per la cataratta sono attualmente un sogno scientifico promettente che ha fallito la replica, non un trattamento disponibile. Nel campo dell'inversione dell'invecchiamento, dove il marketing corre molto più veloce delle prove, la capacità di distinguere tra i due è la migliore difesa del lettore. Una scoperta promettente non ancora provata negli esseri umani è esattamente questo: promettente, e non ancora provata.

Riferimenti:
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts