Colliri per cataratta: il sogno che ha sciolto proteine che si aggregano nell'occhio

Ogni pochi anni arriva dal laboratorio un'idea che sembra troppo bella per essere vera: semplici colliri in grado di sciogliere la cataratta senza intervento chirurgico. La cataratta, l'opacizzazione del cristallino con l'età, è la principale causa di cecità al mondo, oltre 90 milioni di persone soffrono di deficit visivo legato alla cataratta, e l'unico trattamento efficace è la rimozione chirurgica del cristallino e la sua sostituzione con una lente artificiale. L'intervento di cataratta è l'operazione più comune al mondo. Ma se fosse possibile saltarlo del tutto?

Nel 2015, un team di ricercatori guidato da Ling Zhao della Sun Yat-sen University in Cina e della University of California, San Diego (UC San Diego) ha pubblicato un articolo su Nature che ha suscitato un'enorme eccitazione. Hanno identificato una molecola naturale chiamata lanosterolo (Lanosterol) che apparentemente ha sciolto le proteine aggregate che opacizzano il cristallino e ne ha ripristinato la trasparenza. Ma questa storia, come vedremo in seguito, è molto più complessa di un singolo titolo sensazionale. È un esempio perfetto del perché la vera scienza richiede riproducibilità, e perché la speranza da sola non basta.

Cos'è veramente la cataratta

Il cristallino è un tessuto unico nel corpo. Per essere completamente trasparente e rifrangere la luce con precisione, è composto da proteine chiamate cristalline (Crystallins) disposte in un'ordine geometrico perfetto e ad altissima densità. Questo è uno dei rari casi in cui un tessuto vivente deve essere trasparente come il vetro.

Nessun ricambio proteico: A differenza della maggior parte delle cellule del corpo, le cellule del cristallino quasi non sostituiscono le loro proteine. Le cristalline con cui nasci ti accompagnano per tutta la vita.
Esposizione cumulativa: Decenni di radiazioni UV, stress ossidativo, glicemia alta e glicazione causano danni cumulativi a queste proteine.
Aggregazione: Con il tempo, le cristalline perdono la loro forma normale, si attaccano l'una all'altra e formano grumi. I grumi disperdono la luce invece di lasciarla passare.
Il risultato: Il cristallino diventa opaco, giallastro, e la vista del paziente si offusca gradualmente fino alla cecità funzionale.

Il punto importante per i lettori di questo sito: la cataratta è essenzialmente una malattia da aggregazione proteica, proprio come l'invecchiamento cerebrale è legato all'accumulo di amiloide. Questa è una delle caratteristiche classiche dell'invecchiamento: l'accumulo di proteine danneggiate che il corpo non riesce più a smaltire.

Il collegamento al lanosterolo: un meccanismo sorprendente

L'idea di Zhao e del suo team non è nata dal nulla. È iniziata con un'osservazione clinica. I ricercatori hanno esaminato bambini affetti da una forma ereditaria di cataratta congenita, una rara condizione in cui i neonati nascono con cristallini opachi. Hanno scoperto che questi bambini condividevano una mutazione in un enzima chiamato lanosterolo-sintasi (Lanosterol Synthase), l'enzima che produce lanosterolo nel corpo (mutazioni come G588S e W581R).

Il ragionamento era elegante: se l'incapacità di produrre lanosterolo causa la cataratta, forse il lanosterolo è una molecola che protegge il cristallino dall'aggregazione proteica. Il lanosterolo è una molecola intermedia nella produzione del colesterolo ed è naturalmente presente nel cristallino in concentrazione relativamente alta.

Il meccanismo proposto è chiamato chaperone chimico (Chemical Chaperone). Nelle cellule sane ci sono proteine chiamate chaperon, la cui funzione è aiutare altre proteine a ripiegarsi correttamente e impedire loro di aggregarsi. L'ipotesi: il lanosterolo si attacca alle cristalline aggregate e smantella i grumi, riportandole a proteine solubili individuali. Se fosse vero, sarebbe un'idea rivoluzionaria, non solo fermare il deterioramento ma invertirlo.

Questo è esattamente ciò che rende questa storia così rilevante per il campo dell'inversione dell'invecchiamento: se una piccola molecola può sciogliere aggregati proteici nell'occhio, forse un principio simile potrebbe funzionare anche sull'amiloide nel cervello o su proteine aggregate in altri tessuti.

Le prove attuali

Studio 1: Zhao e colleghi, Nature 2015

Questo è lo studio originale, pubblicato nel volume 523 di Nature. I ricercatori hanno testato il lanosterolo a diversi livelli, ed è importante essere precisi su cosa è stato testato e dove:

In vitro (cellule e proteine): Il lanosterolo, ma non il colesterolo, ha ridotto significativamente gli aggregati di proteine cristalline già formati in coltura.
Su cristallini di coniglio, ma in vitro: Questo è il dato che ha catturato i titoli, e qui si trova il malinteso più comune. I ricercatori non hanno trattato conigli vivi. Hanno asportato (dissezionato) cristallini di coniglio con cataratta dall'occhio e li hanno immersi in una soluzione di lanosterolo alla concentrazione di 25 millimolare in vitro per 6 giorni. Di 13 cristallini isolati trattati in questo modo, 11 sono passati da cataratta grave o significativa a cataratta lieve o assente. Questo è un risultato in vitro su cristallini isolati, non un esperimento su un animale intero.
Nei cani, e qui veramente in un occhio vivo: L'unico esperimento in cui il lanosterolo è stato somministrato all'interno di un occhio vivo (in vivo) è stato nei cani. Cani con cataratta naturale trattati con colliri a base di lanosterolo direttamente nell'occhio per circa 6 settimane hanno mostrato una riduzione della gravità della cataratta e un aumento della trasparenza del cristallino.

Questa distinzione non è un dettaglio tecnico, è il cuore dell'intera storia. Un cristallino isolato che galleggia per giorni in una soluzione concentrata è una condizione artificiale molto diversa da una singola goccia che deve penetrare in un cristallino vivo all'interno di un occhio intero. La maggior parte della prova "impressionante" del 2015 proveniva proprio da questa condizione artificiale, e solo una piccola parte da un occhio vivo (nei cani).

Studio 2: L'esperimento su cristallini umani, Indian J Ophthalmol 2015

Ed ecco il lato che questo sito è impegnato a presentare onestamente. Sempre nello stesso anno, un team di ricercatori guidato da Shanmugam ha pubblicato su Indian Journal of Ophthalmology un esperimento che ha tentato di replicare la magia su veri cristallini umani, alla stessa identica concentrazione:

40 nuclei di cristallino umano con cataratta legata all'età, asportati durante un intervento di cataratta, sono stati immersi in una soluzione di lanosterolo alla concentrazione di 25 millimolare (la stessa concentrazione dell'esperimento sui conigli) per 6 giorni.
Il risultato: il lanosterolo 25 millimolare non ha invertito l'opacità dei nuclei di cristallino umano. Sia il gruppo del lanosterolo che il gruppo di controllo hanno mostrato un peggioramento o nessun cambiamento nell'opacità dopo 6 giorni.

In parole semplici: la stessa concentrazione e lo stesso periodo di tempo che hanno funzionato su cristallini di coniglio isolati semplicemente non hanno funzionato su cristallini umani anziani. Questa è la prima grande crepa nella storia.

Studio 3: Fallimento della riproduzione indipendente, Scientific Reports 2019

Nel 2019, un team di ricercatori ha pubblicato un articolo su Scientific Reports (del gruppo Nature) intitolato Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, ovvero "Fallimento degli ossisteroli come il lanosterolo nel ripristinare la trasparenza del cristallino dalla cataratta". Questo è stato un tentativo di riproduzione indipendente e sistematico, e i risultati sono stati inequivocabili nella direzione opposta:

Su cristallini umani: Cristallini prelevati da un donatore di 47 anni sono stati incubati con lanosterolo alla concentrazione di 0,20 millimolare per 3 giorni, e parallelamente cristallini da donatori di 60 anni sono stati incubati con 25-idrossicolesterolo (un altro ossisterolo). Nessuno dei trattamenti ha aumentato i livelli di proteina solubile né ha sciolto gli aggregati.
Inoltre, i ricercatori hanno condotto esperimenti su cristallini di ratto e su soluzioni di proteina umana, con lo stesso risultato.
La conclusione letterale dei ricercatori: "Tutti e tre gli studi non sono riusciti a fornire prove che il lanosterolo o il 25-idrossicolesterolo abbiano attività anti-cataratta, o che si leghino alla proteina del cristallino aggregata per sciogliere la cataratta".

Mettendo tutto insieme: il successo più eclatante del 2015 proveniva da cristallini di coniglio isolati in vitro, mentre tutti i tentativi su cristallini umani, sia alla stessa alta concentrazione che a concentrazioni più basse, sono falliti. Questo è un profondo divario tra la speranza del titolo e la realtà nei laboratori indipendenti.

E per quanto riguarda gli studi sull'uomo?

Questo è forse il punto più importante. Ad oggi, non esiste uno studio clinico randomizzato e controllato sull'uomo che dimostri che i colliri a base di lanosterolo trattano la cataratta. Ci sono state segnalazioni di casi isolati e discutibili, ma non esiste alcuno studio ampio, ben controllato, sottoposto a revisione paritaria che confermi un beneficio nell'uomo. Tutto ciò che abbiamo sono risultati su cristallini isolati e cani, che non sono stati riprodotti su cristallini umani.

Perché è così difficile sciogliere una proteina aggregata

Il fallimento della riproduzione non è casuale e ha una spiegazione biochimica profonda. L'aggregazione proteica è spesso un processo quasi irreversibile:

I grumi sono energeticamente stabili: Quando le proteine si aggregano, formano strutture termodinamicamente molto stabili. Per smantellarle è necessario superare una barriera energetica elevata, e una piccola molecola non è sempre in grado di farlo.
Danno chimico permanente: Nella cataratta legata all'età, le cristalline non solo si aggregano, ma vengono anche danneggiate chimicamente in modo irreversibile attraverso ossidazione, glicazione e legami incrociati. Uno chaperone chimico può forse prevenire l'aggregazione, ma non può riparare una proteina le cui catene laterali sono già state distrutte.
La differenza tra prevenzione e cura: È possibile che il lanosterolo sia in grado di prevenire l'aggregazione in un cristallino giovane, ma sia impotente di fronte a un cristallino umano anziano già opaco. Questo spiegherebbe anche perché i risultati nella cataratta ereditaria congenita e nei cristallini di coniglio isolati non si sono ripetuti nei cristallini umani anziani.

Vale la pena cercare colliri al lanosterolo da acquistare?

La risposta chiara: No, non oggi. Ecco perché è necessaria una vera cautela:

Nessun prodotto approvato: Nessuna autorità sanitaria al mondo, né la FDA né l'EMA, ha approvato colliri al lanosterolo per il trattamento della cataratta nell'uomo. Qualsiasi prodotto venduto online sotto questo nome non è basato su prove.
Problema di solubilità: Il lanosterolo è una molecola molto grassa quasi insolubile in acqua. Una delle critiche allo studio originale era che è molto difficile trasportarlo all'interno del cristallino in una concentrazione efficace attraverso una goccia, e questa è esattamente la differenza tra un cristallino isolato che galleggia in una soluzione concentrata e un occhio vivo.
Ritardo del trattamento provato: Il pericolo più grande è che una persona con cataratta in stadio avanzato ritardi un intervento chirurgico che potrebbe restituirle la vista, a favore di un trattamento non provato. La cataratta non trattata può portare alla cecità completa.
L'intervento di cataratta è molto sicuro ed efficace: Oggi l'intervento di cataratta è una procedura breve, sicura, con un tasso di successo superiore al 95%, e di solito ripristina un'ottima vista in pochi giorni. Questo è un livello di confronto molto alto che qualsiasi goccia miracolosa dovrebbe superare.

Cosa imparare dalla ricerca

Se hai una cataratta che interferisce con la vista, consulta un oculista e valuta l'intervento chirurgico. Questo è l'unico trattamento provato oggi, ed è molto sicuro ed efficace. Non rimandarlo per colliri non approvati.
Se sei sano, concentrati sulla prevenzione. La protezione dai raggi UV con occhiali da sole di qualità, il controllo della glicemia, l'evitare il fumo e una dieta ricca di antiossidanti riducono tutti la velocità di formazione della cataratta.
Non acquistare "colliri anti-cataratta" online. Non esiste un prodotto basato su prove, e alcuni di questi prodotti potrebbero persino causare danni all'occhio.
Segui la ricerca, ma con occhio critico. Se e quando verrà pubblicato uno studio clinico randomizzato e controllato sull'uomo con risultati positivi, sarà un momento di gioia. Fino ad allora, si tratta di una direzione promettente e non di una soluzione.

La prospettiva più ampia

La storia del lanosterolo è un'ottima lezione sulla differenza tra scoperta sensazionale e trattamento provato, e anche sulla differenza sottile ma cruciale tra in vitro e occhio vivo. Un singolo titolo su Nature nel 2015 ha scosso il mondo, ma la prova più forte in esso proveniva da cristallini isolati in vitro, e la vera scienza non si misura con un singolo titolo, si misura con la riproducibilità. E quando hanno provato a riprodurlo, su veri cristallini umani, il risultato non si è ripetuto.

Questo non significa che l'idea sia morta. È possibile che il lanosterolo o una molecola simile funzioni in determinate condizioni, su un tipo specifico di cataratta, o in una fase precoce della malattia. L'idea che si possano sciogliere aggregati proteici con una piccola molecola è un'idea potente, e se fosse provata, le implicazioni andrebbero ben oltre l'occhio, fino al cervello, al cuore e a qualsiasi tessuto in cui le proteine si aggregano con l'età.

Ma fino a quando ciò non accadrà, la verità critica deve rimanere sul tavolo: i colliri per la cataratta sono attualmente un sogno scientifico promettente che ha fallito la riproduzione su cristallini umani, e non un trattamento disponibile. Nel campo dell'inversione dell'invecchiamento, dove il marketing corre molto prima delle prove, la capacità di distinguere tra i due è la migliore difesa del lettore. Una scoperta promettente non ancora provata nell'uomo è esattamente questo: promettente, e non ancora provata.

Riferimenti:
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts (Zhao et al.)
Indian Journal of Ophthalmology 2015 - Effect of lanosterol on human cataract nucleus (Shanmugam et al.)
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts (Daszynski et al.)
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts (copertura giornalistica)