Tại sao thuốc senolytic hoạt động trên một số tế bào zombie mà không phải trên những tế bào khác

Thuốc senolytic là một hứa hẹn lớn trong y học chống lão hóa. Chúng được cho là "chỉ tiêu diệt tế bào zombie" và để lại các tế bào khỏe mạnh. Nhưng trên thực tế, hóa ra chúng không phải lúc nào cũng hiệu quả, và không hiệu quả trên mọi tế bào già ở cùng một mức độ. Tại sao? Một nghiên cứu mới được công bố trên Cell Death Discovery đưa ra câu trả lời: Khả năng trao đổi chất của ty thể trong tế bào zombie, cùng với loại SASP gây viêm mà nó tiết ra, quyết định liệu tế bào có phản ứng với senolytic hay sẽ kháng thuốc. Điều quan trọng cần làm rõ ngay từ đầu: Đây là một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm (in vitro) trên các tế bào ung thư được đưa vào trạng thái già bằng cách điều trị, chứ không phải nghiên cứu trên chuột hoặc người.

Thuốc senolytic là gì?

Senolytic là một họ thuốc nhằm tiêu diệt tế bào già (lão hóa tế bào), những tế bào đã ngừng phân chia nhưng cũng không chết, và tiếp tục giải phóng các chất gây viêm có hại cho các mô xung quanh. Chúng được gọi là "tế bào zombie".

Senolytic đầu tiên là sự kết hợp của Dasatinib + Quercetin (D+Q), được báo cáo lần đầu tiên vào năm 2015 bởi Zhu và các đồng nghiệp. Kể từ đó, một danh sách dài các ứng cử viên đã được phát triển. Thử nghiệm đầu tiên trên người được thực hiện vào năm 2019, và kể từ đó, các thử nghiệm khác đang được tiến hành. Trong nghiên cứu hiện tại, các loại thuốc senolytic thuộc họ chất ức chế BCL-xL loại BH3 đã được thử nghiệm cụ thể: ABT-263 (navitoclax) và A1331852. Các loại thuốc này vô hiệu hóa các protein chống apoptosis bảo vệ tế bào khỏi cái chết được lập trình.

Vấn đề: Senolytic không tiêu diệt tất cả các tế bào zombie

Một trong những bí ẩn lớn trong lĩnh vực này là một loại thuốc senolytic có thể loại bỏ một loại tế bào già cụ thể, nhưng lại để một loại khác sống sót hoàn toàn. Các tế bào zombie không đồng nhất, chúng khác nhau về trao đổi chất, hồ sơ bài tiết gây viêm và cách chúng được hình thành. Các nhà nghiên cứu muốn hiểu chính xác điều gì phân biệt một tế bào già phản ứng với senolytic với một tế bào già kháng thuốc.

Cách câu hỏi được kiểm tra

Nhóm nghiên cứu từ Viện Ung thư Catalan (ICO) và Viện Nghiên cứu IDIBGI ở Girona đã lấy các tế bào ung thư được đưa vào trạng thái già bằng cách điều trị (Therapy-Induced Senescence, TIS), tương tự như những gì xảy ra với nhiều tế bào ung thư sau hóa trị. Sử dụng công nghệ MitoPlates, họ đã lập bản đồ "dấu vân tay" trao đổi chất của ty thể trong từng loại tế bào, bằng cách đo dòng chảy của chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) từ các chất nền năng lượng khác nhau. Đồng thời, họ sử dụng báo cáo di truyền NF-κB / miR-146a để xác định khi nào tế bào kích hoạt con đường SASP gây viêm. Bằng cách này, họ có thể liên kết hồ sơ trao đổi chất của tế bào, loại SASP của nó và phản ứng của nó với senolytic.

Phát hiện chính: Tính linh hoạt trao đổi chất = dễ bị tổn thương hơn với senolytic

Trái ngược với những gì người ta có thể nghĩ, kết quả lại ngược với trực giác phổ biến. Ty thể của tế bào già càng có tính linh hoạt năng lượng lớn hơn (khả năng oxy hóa nhiều loại nhiên liệu hơn), thì tế bào càng dễ bị tổn thương hơn với senolytic, chứ không phải kháng thuốc hơn. Theo cách nói của các nhà nghiên cứu, tính linh hoạt năng lượng sinh học cao tương ứng với "tính dễ bị tổn thương senolytic" (senolytic permissiveness) trong mỗi dòng tế bào.

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng cường độ phản ứng có một ngưỡng bẩm sinh: cấu hình trao đổi chất của tế bào gốc (trước khi bước vào trạng thái già) quyết định tiềm năng tối đa cho phản ứng senolytic. Chỉ số oxy hóa của succinate ở trạng thái cơ bản đóng vai trò là dấu hiệu chức năng cho ngưỡng này. Nói cách khác, sự già hóa điều chỉnh cường độ phản ứng, nhưng di sản trao đổi chất của tế bào quyết định giới hạn trên của nó.

SASP: Chỉ một loại viêm nhất định mới làm cho tế bào có thể bị tiêu diệt

Khía cạnh bổ sung, và đây là bất ngờ lớn, là SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), những chất gây viêm được tiết ra từ tế bào zombie. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng không phải tất cả SASP đều giống nhau:

• Chỉ những tế bào có SASP gây viêm dương tính với miR-146a, liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo (β-oxidation), mới có thể phản ứng với senolytic.
• Các tế bào mà môi trường bài tiết của tế bào gốc hạn chế SASP của chúng có xu hướng phản ứng kém hơn.
• Các tế bào không có SASP hoạt động kháng thuốc với senolytic.

Đây là điểm quan trọng, và hoàn toàn ngược lại với một quan niệm sai lầm phổ biến: Chính tế bào gây viêm, tế bào kích hoạt con đường SASP mạnh và cũng có tính linh hoạt trao đổi chất, mới là tế bào có thể bị tiêu diệt. Một tế bào già "yên lặng", không có SASP gây viêm, là tế bào lọt qua khe của senolytic và sống sót.

Thí nghiệm chứng minh mối liên hệ: Phá vỡ vòng tròn

Để xác nhận đây là mối quan hệ nhân quả, các nhà nghiên cứu đã sử dụng Inflachromene, một chất ức chế các bộ điều hòa nhiễm sắc thể HMGB1/2, để ngăn chặn SASP gây viêm. Kết quả rất rõ ràng: Khi SASP gây viêm bị tắt, các tế bào già được tạo ra không có SASP / âm tính với miR-146a và hoàn toàn kháng thuốc với ABT-263 (navitoclax) và A1331852, mặc dù có sự lập trình trao đổi chất ty thể rộng rãi.

Kết luận: Chỉ riêng tính linh hoạt của ty thể là không đủ. Cần có một kết nối hoạt động giữa ty thể và SASP gây viêm để senolytic loại BH3 có thể tiêu diệt tế bào. Một khi kết nối này bị phá vỡ, tế bào trở nên kháng thuốc ngay cả khi ty thể của nó hoạt động.

Bức tranh toàn cảnh: Một vòng tròn ba lớp

Các nhà nghiên cứu mô tả phản ứng senolytic như một "vòng tròn phân lớp":

1. Di sản trao đổi chất của ty thể (từ tế bào gốc) quyết định ngưỡng, tiềm năng tối đa cho phản ứng.
2. Tính linh hoạt trao đổi chất có được trong quá trình già hóa điều chỉnh cường độ phản ứng trong ngưỡng này.
3. Kết nối giữa ty thể và SASP gây viêm là điều kiện cần thiết, nếu không có nó thì không có sự tiêu diệt nào cả.

Ý nghĩa thực tiễn: Dự đoán và cải thiện hiệu quả của senolytic

Hệ quả chuyển dịch của nghiên cứu là có thể sử dụng các chỉ số chức năng, các thước đo về tính linh hoạt trao đổi chất của ty thể cùng với hồ sơ SASP gây viêm, để dự đoán trước tế bào già nào sẽ phản ứng với senolytic, và có lẽ cũng để cải thiện hiệu quả của nó. Thay vì "một mũi tiêm phù hợp cho tất cả", ý tưởng là điều chỉnh liệu pháp senolytic theo các đặc điểm trao đổi chất và viêm của tế bào. Điều quan trọng cần lưu ý: Tất cả điều này cho đến nay chỉ được đo trên các tế bào ung thư trong phòng thí nghiệm, không phải trên chuột hay người, và bất kỳ ứng dụng lâm sàng nào cũng còn xa vời.

Tại sao điều này liên quan đến ung thư

Mối liên hệ này đặc biệt quan trọng trong y học ung thư, và đây chính là bối cảnh của nghiên cứu. Nhiều tế bào ung thư bước vào trạng thái già sau hóa trị (Therapy-Induced Senescence). Các tế bào già này không còn phân chia nữa, nhưng chúng vẫn tồn tại trong mô và tiết ra các chất gây viêm có thể góp phần vào sự tái phát của bệnh sau này. Nếu chúng ta biết cách xác định tế bào ung thư zombie nào sẽ phản ứng với senolytic và tế bào nào không, chúng ta có thể lập kế hoạch tốt hơn cho các chiến lược "đòn kép" (hóa trị tạo ra sự già hóa, sau đó là senolytic để dọn sạch các tế bào còn lại).

Thông điệp rộng hơn: Không có "thuốc thần kỳ" đồng nhất

Khám phá này minh họa một nguyên tắc lặp đi lặp lại trong mọi loại thuốc chống lão hóa: Càng hiểu sâu về chúng, chúng ta càng phát hiện ra rằng chúng không đồng nhất. Cùng một loại thuốc senolytic có thể hoạt động tuyệt vời trên một loại tế bào và hoàn toàn không hiệu quả trên loại khác, bởi vì bản thân các tế bào zombie khác nhau về trao đổi chất và hồ sơ viêm. Tương lai của lĩnh vực này rất có thể là liệu pháp cá nhân hóa, dựa trên các chỉ số chức năng của trạng thái ty thể và SASP, chứ không phải là một cách tiếp cận phù hợp cho tất cả. Hiện tại, đây là khoa học cơ bản đầy hứa hẹn, chứ không phải là một khuyến nghị lâm sàng hay một chất bổ sung nên dùng.