Mối liên hệ giữa ty thể và SASP: Tại sao thuốc senolytic có hiệu quả với một số người nhưng không với người khác

Thuốc senolytic là một lời hứa lớn trong y học chống lão hóa. Chúng hứa hẹn "chỉ tiêu diệt tế bào zombie", để lại các tế bào khỏe mạnh. Trong các thí nghiệm trên chuột già, chúng đã trẻ hóa cơ thể, tăng cường hệ miễn dịch và cải thiện chất lượng sống. Trong các thí nghiệm trên người, kết quả lại hỗn tạp hơn. Tại sao? Một nghiên cứu mới được công bố trên Cell Death Discovery đưa ra một câu trả lời đáng ngạc nhiên: Trạng thái của ty thể trong tế bào zombie quyết định liệu chúng sẽ sống hay chết.

Thuốc senolytic là gì?

Senolytic là một họ thuốc nhằm tiêu diệt tế bào senescent (lão hóa tế bào) - những tế bào ngừng phân chia theo tuổi tác nhưng cũng không chết, và tiếp tục tiết ra các chất gây viêm có hại cho các mô xung quanh. Chúng được gọi là "tế bào zombie".

Senolytic đầu tiên là sự kết hợp của Dasatinib + Quercetin (D+Q) được báo cáo vào năm 2015. Kể từ đó, một danh sách dài đã được phát triển: Navitoclax, Fisetin, ABT-737, FOXO4-DRI, và hàng chục loại khác. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người được thực hiện vào năm 2019, và kể từ đó hàng chục thử nghiệm đang được tiến hành.

Vấn đề: Không phải tất cả senolytic đều hoạt động giống nhau

Trong nghiên cứu lâm sàng, kết quả rất khó hiểu:

• Một số bệnh nhân cho thấy sự cải thiện đáng kể về chức năng phổi, sức mạnh cơ bắp và các chỉ số viêm
• Một số không thấy bất kỳ sự cải thiện nào
• Một số gặp tác dụng phụ với cường độ không mong đợi

Các nhà nghiên cứu tự hỏi: Sự khác biệt là gì? Cùng một loại thuốc, liều lượng tương tự, độ tuổi tương tự. Tại sao ở một bệnh nhân, nó loại bỏ 50% tế bào senescent, còn ở bệnh nhân thứ hai thậm chí không đến 5%?

Phát hiện: Ty thể quyết định

Nhóm nghiên cứu đã kiểm tra câu hỏi này trong phòng thí nghiệm. Họ lấy các tế bào senescent khác nhau từ người sống với các mức độ hoạt động ty thể khác nhau, và điều trị chúng bằng senolytic. Kết quả rất rõ ràng:

"Các tế bào zombie có ty thể hoạt động mạnh hơn có khả năng kháng senolytic cao hơn. Các tế bào có ty thể bị tổn thương thì dễ bị tổn thương hơn".

Giải thích cơ chế: Senolytic cổ điển hoạt động trên các protein chống apoptosis (BCL-2, BCL-xL) và loại bỏ sự bảo vệ của tế bào khỏi cái chết được lập trình. Nhưng nếu ty thể trong tế bào mạnh và biết cách kích hoạt các con đường bảo vệ thay thế (năng lượng, sản xuất protein cứu hộ), tế bào có thể sống sót.

SASP: Sự bài tiết trung tâm

Nhóm nghiên cứu đã thêm một khía cạnh khác: SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) - các chất tiết gây viêm được giải phóng từ tế bào zombie. Họ phát hiện ra rằng các tế bào có SASP mạnh hơn có xu hướng tự tái diễn:

• SASP mạnh = sản xuất nhiều cytokine hơn = cần nhiều năng lượng hơn = ty thể hoạt động ở cường độ cao
• Ty thể hoạt động mạnh = kháng senolytic
• Các tế bào này tiếp tục sống, tiếp tục gây hại cho môi trường xung quanh và tiếp tục gây tổn thương

Đây là một vòng luẩn quẩn tiêu cực. Chính những tế bào zombie có hại nhất lại là những tế bào khó tiêu diệt nhất.

Giải pháp: Phương pháp hai bước

Các nhà nghiên cứu đề xuất một chiến lược mới cho năm 2030 và xa hơn:

1. Bước một: Làm suy yếu ty thể. Các loại thuốc chỉ làm tổn hại đến quá trình trao đổi chất của ty thể trong tế bào zombie (có những cách chọn lọc)
2. Bước hai: Senolytic cổ điển. Sau khi các tế bào zombie bị "tước bỏ" sự bảo vệ của ty thể, senolytic cổ điển hoạt động với hiệu quả cao hơn nhiều

Trên chuột, phương pháp này đã loại bỏ gấp 3 lần tế bào zombie so với chỉ dùng senolytic đơn thuần.

Hệ quả đối với ung thư

Mối liên hệ này cũng quan trọng đối với y học ung thư. Vì nhiều tế bào ung thư rơi vào trạng thái senescent sau hóa trị (Therapy-Induced Senescence), chúng trở thành tế bào zombie dễ bị tổn thương. Nhưng nếu ty thể của chúng hoạt động mạnh, chúng sẽ kháng senolytic. Phương pháp hai bước cũng có thể giúp ích ở đây: loại bỏ các tế bào ung thư zombie không bị tiêu diệt bởi hóa trị.

Ý nghĩa đối với người bình thường là gì?

Tin tốt: Nếu bạn khỏe mạnh và dùng Fisetin hoặc một chất bổ sung senolytic khác, tác dụng sẽ không giống nhau ở mỗi người. Cơ thể bạn, di truyền, lối sống và trạng thái ty thể của bạn đều có ảnh hưởng.

Có thể làm gì để giúp senolytic hoạt động tốt hơn?

1. Cải thiện ty thể trong các tế bào khỏe mạnh. Tập thể dục cường độ cao, nhịn ăn gián đoạn và CoQ10 - tất cả đều hỗ trợ ty thể
2. Nói chung, phương pháp đa phương thức. Đừng chỉ dựa vào một chất bổ sung senolytic. Kết hợp với tập thể dục, ngủ đủ giấc và chế độ ăn chống viêm
3. Thời điểm. Các chất bổ sung senolytic có lợi hơn khi ở trạng thái nhịn ăn (autophagy hoạt động) so với sau bữa ăn

Các bước tiếp theo trong lâm sàng

Các nhà nghiên cứu đang tuyển dụng bệnh nhân cho một thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra phương pháp hai bước. Các thử nghiệm đầu tiên dự kiến vào năm 2027, với kết quả dự kiến vào năm 2029.

Thông điệp rộng hơn: Không có "thuốc thần kỳ"

Phát hiện này là một ví dụ về những gì xảy ra với mọi loại thuốc chống lão hóa: Càng hiểu rõ về nó, chúng ta càng thấy nó không đồng nhất. Cùng một loại thuốc, cùng một phương pháp, có thể hoạt động tuyệt vời ở người này và kém ở người khác. Lý do: Cơ thể con người là đa chiều. Chống lão hóa trong tương lai sẽ được cá nhân hóa: dựa trên bộ gen của bạn, trạng thái ty thể của bạn và các xét nghiệm bổ sung, một phác đồ độc đáo sẽ được tạo ra cho riêng bạn.