কেন সেনোলাইটিক ওষুধ কিছু জম্বি কোষে কাজ করে এবং অন্যগুলিতে নয়

সেনোলাইটিক ওষুধ অ্যান্টি-এজিং মেডিসিনে একটি বড় প্রতিশ্রুতি। এগুলি "শুধুমাত্র জম্বি কোষকে মেরে ফেলার" এবং সুস্থ কোষগুলিকে রেখে দেওয়ার কথা। কিন্তু বাস্তবে দেখা যাচ্ছে যে এগুলি সবসময় কাজ করে না, এবং প্রতিটি সেনেসেন্ট কোষে একই মাত্রায় নয়। কেন? Cell Death Discovery-তে প্রকাশিত একটি নতুন গবেষণা একটি উত্তর দেয়: জম্বি কোষের মাইটোকন্ড্রিয়ার বিপাকীয় ক্ষমতা, এটি যে প্রদাহজনক SASP নিঃসরণ করে তার ধরনের সাথে, নির্ধারণ করে যে কোষটি সেনোলাইটিক্সে সাড়া দেবে নাকি প্রতিরোধী হবে। প্রথমেই পরিষ্কার করে বলা গুরুত্বপূর্ণ: এটি ক্যান্সার কোষের ল্যাবরেটরি গবেষণা (in vitro) যেগুলিকে চিকিৎসার মাধ্যমে সেনেসেন্স অবস্থায় আনা হয়েছিল, এবং এটি ইঁদুর বা মানুষের উপর গবেষণা নয়।

সেনোলাইটিক ওষুধ কী?

সেনোলাইটিক্স হল ওষুধের একটি পরিবার যার লক্ষ্য সেনেসেন্ট কোষ (সেলুলার সেনেসেন্স) মেরে ফেলা, যে কোষগুলি বিভাজন বন্ধ করে দিয়েছে কিন্তু মরেও না, এবং আশেপাশের টিস্যুর ক্ষতি করে এমন প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি পদার্থ নিঃসরণ করতে থাকে। এগুলিকে "জম্বি কোষ" বলা হয়।

প্রথম সেনোলাইটিক ছিল ডাসাটিনিব + কোয়ারসেটিন (D+Q)-এর সংমিশ্রণ, যা ২০১৫ সালে Zhu এবং তার সহকর্মীদের দ্বারা প্রথম রিপোর্ট করা হয়েছিল। তারপর থেকে প্রার্থীদের একটি দীর্ঘ তালিকা তৈরি হয়েছে। প্রথম মানব পরীক্ষা ২০১৯ সালে করা হয়েছিল, এবং তারপর থেকে আরও পরীক্ষা চলছে। বর্তমান গবেষণায় বিশেষভাবে BH3 ধরনের BCL-xL ইনহিবিটর পরিবারের সেনোলাইটিক ওষুধ পরীক্ষা করা হয়েছে: ABT-263 (navitoclax) এবং A1331852। এই ওষুধগুলি অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক প্রোটিনগুলিকে নিষ্ক্রিয় করে যা কোষকে প্রোগ্রামড ডেথ থেকে রক্ষা করে।

সমস্যা: সেনোলাইটিক্স সব জম্বি কোষকে মারে না

ক্ষেত্রের একটি বড় রহস্য হল যে একটি সেনোলাইটিক ওষুধ একটি নির্দিষ্ট ধরনের সেনেসেন্ট কোষকে নির্মূল করতে পারে, এবং অন্য ধরনটিকে সম্পূর্ণ জীবিত রাখতে পারে। জম্বি কোষগুলি একরকম নয়, তারা বিপাক, তাদের প্রদাহজনক নিঃসরণ প্রোফাইল এবং কীভাবে তৈরি হয়েছে তাতে ভিন্ন। গবেষকরা বুঝতে চেয়েছিলেন যে ঠিক কী একটি সেনেসেন্ট কোষকে সেনোলাইটিক্সে সাড়া দেওয়া থেকে আলাদা করে যা প্রতিরোধী।

প্রশ্নটি কীভাবে পরীক্ষা করা হয়েছিল

ক্যাটালান ইনস্টিটিউট অফ অনকোলজি (ICO) এবং গিরোনার IDIBGI রিসার্চ ইনস্টিটিউটের দল ক্যান্সার কোষ নিয়েছিল যেগুলিকে চিকিৎসার মাধ্যমে সেনেসেন্স অবস্থায় আনা হয়েছিল (Therapy-Induced Senescence, TIS), যা কেমোথেরাপির পরে অনেক ক্যান্সার কোষের সাথে ঘটে তার অনুরূপ। MitoPlates প্রযুক্তি ব্যবহার করে তারা প্রতিটি কোষের প্রকারে মাইটোকন্ড্রিয়ার বিপাকীয় "ফিঙ্গারপ্রিন্ট" ম্যাপ করেছিল, বিভিন্ন শক্তি সাবস্ট্রেট থেকে ইলেক্ট্রন ট্রান্সপোর্ট চেইন (ETC) ফ্লাক্স পরিমাপ করে। একই সাথে তারা একটি NF-κB / miR-146a জেনেটিক রিপোর্টার ব্যবহার করেছিল যখন কোষ একটি প্রদাহজনক SASP পথ সক্রিয় করে তা সনাক্ত করতে। এইভাবে তারা কোষের বিপাকীয় প্রোফাইল, এর SASP-এর ধরন এবং সেনোলাইটিক্সে এর প্রতিক্রিয়ার মধ্যে সংযোগ করতে সক্ষম হয়েছিল।

মূল আবিষ্কার: বিপাকীয় নমনীয়তা = সেনোলাইটিক্সের প্রতি বেশি ঝুঁকি

কেউ যা ভাবতে পারে তার বিপরীতে, ফলাফলটি একটি সাধারণ অন্তর্দৃষ্টির বিপরীত ছিল। সেনেসেন্ট কোষের মাইটোকন্ড্রিয়ার শক্তি নমনীয়তা যত বেশি ছিল (বিস্তৃত পরিসরের জ্বালানী সাবস্ট্রেট অক্সিডাইজ করার ক্ষমতা), কোষটি তত বেশি ঝুঁকিপূর্ণ ছিল সেনোলাইটিক্সের প্রতি, এবং বেশি প্রতিরোধী নয়। গবেষকদের ভাষায়, উচ্চ জৈব-শক্তি নমনীয়তা প্রতিটি কোষ বংশের মধ্যে "সেনোলাইটিক অনুমতি" (senolytic permissiveness) এর সাথে মিলে যায়।

গবেষকরা আরও দেখেছেন যে প্রতিক্রিয়ার তীব্রতার একটি জন্মগত সীমা রয়েছে: উৎস কোষের বিপাকীয় কনফিগারেশন (সেনেসেন্সে প্রবেশের আগে) সর্বাধিক সম্ভাব্য সেনোলাইটিক প্রতিক্রিয়া নির্ধারণ করে। বেসাল অবস্থায় সাক্সিনেট অক্সিডেশনের পরিমাপ এই সীমার একটি কার্যকরী চিহ্নিতকারী হিসাবে কাজ করে। অর্থাৎ, সেনেসেন্স প্রতিক্রিয়ার তীব্রতা সুর করে, কিন্তু কোষের বিপাকীয় উত্তরাধিকার তার উপরের সীমা নির্ধারণ করে।

SASP: শুধুমাত্র একটি নির্দিষ্ট ধরনের প্রদাহ কোষকে হত্যাযোগ্য করে তোলে

অতিরিক্ত মাত্রা, এবং এখানে বড় চমক, হল SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), সেই প্রদাহজনক পদার্থ যা জম্বি কোষ থেকে নিঃসৃত হয়। গবেষকরা আবিষ্কার করেছেন যে সমস্ত SASP সমানভাবে তৈরি হয় না:

• শুধুমাত্র miR-146a পজিটিভ ধরনের প্রদাহজনক SASP যুক্ত কোষগুলি, যা ফ্যাটি অ্যাসিড অক্সিডেশন (β-oxidation) এর সাথে সম্পর্কিত, সেনোলাইটিক্সে সাড়া দিতে সক্ষম ছিল।
• যে কোষগুলিতে উৎস কোষের নিঃসরণ পরিবেশ তাদের SASP সীমিত করেছিল তারা কম সাড়া দিতে থাকে।
• সক্রিয় SASP ছাড়া কোষগুলি সেনোলাইটিক্সের প্রতি প্রতিরোধী ছিল।

এটি একটি গুরুত্বপূর্ণ বিষয়, এবং একটি সাধারণ ভুল ধারণার ঠিক বিপরীত: প্রদাহজনক কোষ, যেটি একটি শক্তিশালী SASP পথ সক্রিয় করে এবং যার বিপাকীয় নমনীয়তাও রয়েছে, সেটিই কোষ যা মারা যেতে পারে। একটি "নীরব" সেনেসেন্ট কোষ, প্রদাহজনক SASP ছাড়া, সেটিই সেনোলাইটিক্সের রাডারের নীচে স্লিপ করে এবং বেঁচে থাকে।

পরীক্ষা যা সংযোগ প্রমাণ করেছে: সার্কিট বিচ্ছিন্ন করা

এটি একটি কার্যকারণ সংযোগ কিনা তা নিশ্চিত করার জন্য, গবেষকরা ইনফ্লাক্রোমিন (Inflachromene) ব্যবহার করেছিলেন, HMGB1/2 ক্রোমাটিন সংগঠকগুলির একটি প্রতিরোধক, প্রদাহজনক SASP দমন করতে। ফলাফলটি দ্ব্যর্থহীন ছিল: যখন প্রদাহজনক SASP বন্ধ করা হয়েছিল, তখন SASP / miR-146a নেগেটিভ ছাড়া সেনেসেন্ট কোষ তৈরি হয়েছিল যা সম্পূর্ণ প্রতিরোধী ছিল ABT-263 (navitoclax) এবং A1331852-এর প্রতি, এবং এটি ব্যাপক মাইটোকন্ড্রিয়াল বিপাকীয় পুনঃপ্রোগ্রামিং সত্ত্বেও।

উপসংহার: শুধুমাত্র মাইটোকন্ড্রিয়াল নমনীয়তা যথেষ্ট নয়। BH3 ধরনের সেনোলাইটিক্স কোষকে মেরে ফেলতে সফল হওয়ার জন্য মাইটোকন্ড্রিয়া এবং প্রদাহজনক SASP-এর মধ্যে একটি সক্রিয় সংযোগ প্রয়োজন। যেই মুহূর্তে এই সংযোগ বিচ্ছিন্ন করা হয়, কোষটি প্রতিরোধী হয়ে যায় এমনকি যদি এর মাইটোকন্ড্রিয়া সক্রিয় থাকে।

সম্পূর্ণ চিত্র: তিন স্তরের সার্কিট

গবেষকরা সেনোলাইটিক প্রতিক্রিয়াকে একটি "স্তরযুক্ত সার্কিট" হিসাবে বর্ণনা করেছেন:

1. মাইটোকন্ড্রিয়ার বিপাকীয় উত্তরাধিকার (উৎস কোষ থেকে) সীমা নির্ধারণ করে, প্রতিক্রিয়ার সর্বাধিক সম্ভাব্যতা।
2. সেনেসেন্সের সময় অর্জিত বিপাকীয় নমনীয়তা এই সীমার মধ্যে প্রতিক্রিয়ার তীব্রতা সুর করে।
3. মাইটোকন্ড্রিয়া এবং প্রদাহজনক SASP-এর মধ্যে সংযোগ একটি প্রয়োজনীয় শর্ত, এটি ছাড়া কোনও হত্যা নেই।

ব্যবহারিক তাৎপর্য: সেনোলাইটিক্সের কার্যকারিতা ভবিষ্যদ্বাণী এবং উন্নত করা

গবেষণার অনুবাদমূলক প্রভাব হল যে কার্যকরী রিডআউট, মাইটোকন্ড্রিয়াল বিপাকীয় নমনীয়তার পরিমাপ এবং প্রদাহজনক SASP প্রোফাইল সহ, ব্যবহার করা যেতে পারে আগে থেকে ভবিষ্যদ্বাণী করতে কোন সেনেসেন্ট কোষগুলি সেনোলাইটিক্সে সাড়া দেবে, এবং সম্ভবত এর কার্যকারিতা উন্নত করতেও। "একটি আকার সবার জন্য উপযুক্ত" শটের পরিবর্তে, ধারণাটি হল কোষের বিপাকীয় এবং প্রদাহজনক বৈশিষ্ট্য অনুসারে সেনোলাইটিক চিকিৎসা তৈরি করা। এটি যোগ করা গুরুত্বপূর্ণ: এই সব এখন পর্যন্ত ক্যান্সার কোষের ল্যাবরেটরিতে পরিমাপ করা হয়েছে, ইঁদুর বা মানুষের মধ্যে নয়, এবং কোনও ক্লিনিকাল প্রয়োগ এখনও অনেক দূরে।

কেন এটি ক্যান্সারের জন্য প্রাসঙ্গিক

এই সংযোগটি ক্যান্সার মেডিসিনের জন্য বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ, এবং এটি গবেষণার প্রসঙ্গ। অনেক ক্যান্সার কোষ কেমোথেরাপির পরে সেনেসেন্স অবস্থায় প্রবেশ করে (Therapy-Induced Senescence)। এই সেনেসেন্ট কোষগুলি আর বিভাজিত হয় না, কিন্তু তারা টিস্যুতে থাকে এবং প্রদাহজনক পদার্থ নিঃসরণ করে যা পরবর্তীতে রোগের পুনরাবৃত্তিতে অবদান রাখতে পারে। যদি আমরা জানতে পারি কোন জম্বি ক্যান্সার কোষগুলি সেনোলাইটিক্সে সাড়া দেবে এবং কোনটি দেবে না, তাহলে আমরা "ডাবল হিট" কৌশলগুলি (কেমোথেরাপি যা সেনেসেন্স তৈরি করে, এবং তারপরে সেনোলাইটিক্স যা অবশিষ্ট কোষগুলি পরিষ্কার করে) আরও ভালভাবে পরিকল্পনা করতে পারি।

বৃহত্তর বার্তা: কোনও অভিন্ন "জাদুর ওষুধ" নেই

এই আবিষ্কারটি একটি নীতি চিত্রিত করে যা প্রতিটি অ্যান্টি-এজিং ওষুধে পুনরাবৃত্তি হয়: আমরা যত গভীরভাবে এটি বুঝতে পারি, ততই আমরা আবিষ্কার করি যে এটি অভিন্ন নয়। একই সেনোলাইটিক ওষুধ এক ধরনের কোষে চমৎকারভাবে কাজ করতে পারে এবং অন্যটিতে মোটেও নয়, কারণ জম্বি কোষগুলি নিজেরাই বিপাক এবং প্রদাহজনক প্রোফাইলে ভিন্ন। ক্ষেত্রের ভবিষ্যত সম্ভবত উপযোগী চিকিৎসা, যা মাইটোকন্ড্রিয়ার অবস্থা এবং SASP-এর কার্যকরী পরিমাপের উপর ভিত্তি করে, এবং একটি একক পদ্ধতি যা সবার জন্য উপযুক্ত নয়। আপাতত, এটি একটি প্রতিশ্রুতিশীল মৌলিক বিজ্ঞান, এবং কোনও ক্লিনিকাল সুপারিশ বা সম্পূরক নয় যা গ্রহণ করা উচিত।