Pourquoi les médicaments sénolytiques agissent sur certaines cellules zombies et pas sur d'autres

Les médicaments sénolytiques sont une grande promesse en médecine anti-âge. Ils sont censés "tuer uniquement les cellules zombies" et laisser les cellules saines intactes. Mais en pratique, il s'avère qu'ils ne fonctionnent pas toujours, et pas sur toutes les cellules sénescentes de la même manière. Pourquoi ? Une nouvelle étude publiée dans Cell Death Discovery propose une réponse : la capacité métabolique des mitochondries dans la cellule zombie, ainsi que le type de SASP inflammatoire qu'elle sécrète, déterminent si la cellule répondra aux sénolytiques ou y sera résistante. Il est important de préciser d'emblée : il s'agit d'une étude en laboratoire (in vitro) sur des cellules cancéreuses rendues sénescentes par un traitement, et non d'une étude sur des souris ou des humains.

Que sont les médicaments sénolytiques ?

Les sénolytiques sont une famille de médicaments visant à tuer les cellules sénescentes (sénescence cellulaire), des cellules qui ont cessé de se diviser mais ne meurent pas non plus, et continuent à émettre des substances pro-inflammatoires nocives pour les tissus environnants. On les appelle "cellules zombies".

Le premier sénolytique était une combinaison de dasatinib + quercétine (D+Q), rapportée pour la première fois en 2015 par Zhu et ses collègues. Depuis, une longue liste de candidats s'est développée. Le premier essai chez l'homme a été réalisé en 2019, et d'autres essais sont en cours depuis. Dans l'étude actuelle, des médicaments sénolytiques de la famille des inhibiteurs de BCL-xL de type BH3 ont été spécifiquement testés : ABT-263 (navitoclax) et A1331852. Ces médicaments désactivent les protéines anti-apoptotiques qui protègent la cellule de la mort programmée.

Le problème : les sénolytiques ne tuent pas toutes les cellules zombies

L'un des grands mystères du domaine est qu'un même médicament sénolytique peut éliminer un certain type de cellule sénescente, tout en laissant un autre type complètement vivant. Les cellules zombies ne sont pas uniformes ; elles diffèrent entre elles par leur métabolisme, leur profil de sécrétion inflammatoire et la manière dont elles ont été générées. Les chercheurs ont voulu comprendre ce qui distingue exactement une cellule sénescente qui répond aux sénolytiques d'une cellule sénescente qui y est résistante.

Comment la question a été examinée

L'équipe de l'Institut catalan d'oncologie (ICO) et de l'Institut de recherche IDIBGI à Gérone a prélevé des cellules cancéreuses rendues sénescentes par un traitement (Therapy-Induced Senescence, TIS), similaire à ce qui arrive à de nombreuses cellules cancéreuses après une chimiothérapie. À l'aide de la technologie MitoPlates, ils ont cartographié "l'empreinte digitale" métabolique des mitochondries dans chaque type de cellule, en mesurant le flux de la chaîne de transport d'électrons (ETC) à partir de différents substrats énergétiques. Parallèlement, ils ont utilisé un rapporteur génétique de NF-κB / miR-146a pour identifier quand la cellule active la voie du SASP inflammatoire. Ils ont ainsi pu relier le profil métabolique de la cellule, le type de son SASP et sa réponse aux sénolytiques.

La découverte clé : la flexibilité métabolique = une plus grande vulnérabilité aux sénolytiques

Contrairement à ce que l'on pourrait penser, le résultat était contraire à une intuition courante. Plus les mitochondries de la cellule sénescente avaient une grande flexibilité énergétique (capacité à oxyder une plus large gamme de substrats énergétiques), plus la cellule était vulnérable aux sénolytiques, et non plus résistante. En d'autres termes, selon les chercheurs, une grande flexibilité bioénergétique correspondait à une "permissivité sénolytique" au sein de chaque lignée cellulaire.

Les chercheurs ont également constaté que l'intensité de la réponse a un seuil inné : la configuration métabolique de la cellule d'origine (avant d'entrer en sénescence) détermine le potentiel maximal de réponse sénolytique. L'indice d'oxydation du succinate à l'état basal a servi de marqueur fonctionnel de ce seuil. Autrement dit, la sénescence module l'intensité de la réponse, mais l'héritage métabolique de la cellule en fixe la limite supérieure.

SASP : seul un certain type d'inflammation rend une cellule tuable

La dimension supplémentaire, et c'est là la grande surprise, est le SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), ces substances inflammatoires sécrétées par les cellules zombies. Les chercheurs ont découvert que tous les SASP ne se valent pas :

• Seules les cellules avec un SASP inflammatoire de type miR-146a positif, lié à l'oxydation des acides gras (β-oxydation), étaient réactives aux sénolytiques.
• Les cellules dont l'environnement sécrétoire de la cellule d'origine limitait leur SASP avaient tendance à moins répondre.
• Les cellules sans SASP actif étaient résistantes aux sénolytiques.

C'est le point critique, et exactement le contraire d'une idée fausse courante : c'est précisément la cellule inflammatoire, celle qui active une forte voie SASP et qui possède également une flexibilité métabolique, qui est tuable. Une cellule sénescente "silencieuse", sans SASP inflammatoire, est celle qui passe sous le radar des sénolytiques et survit.

L'expérience qui a prouvé le lien : la rupture du circuit

Pour s'assurer qu'il s'agissait d'un lien causal, les chercheurs ont utilisé de l'inflachromène (Inflachromene), un inhibiteur des organisateurs de la chromatine HMGB1/2, pour supprimer le SASP inflammatoire. Le résultat a été sans équivoque : lorsque le SASP inflammatoire a été éteint, des cellules sénescentes sans SASP / miR-146a négatif ont été générées, qui étaient totalement résistantes à l'ABT-263 (navitoclax) et à l'A1331852, et ce malgré une reprogrammation métabolique mitochondriale extensive.

La conclusion : la flexibilité mitochondriale seule ne suffit pas. Une connexion active entre les mitochondries et le SASP inflammatoire est nécessaire pour que les sénolytiques de type BH3 réussissent à tuer la cellule. Dès que cette connexion est rompue, la cellule devient résistante même si ses mitochondries sont actives.

Le tableau complet : un circuit en trois couches

Les chercheurs décrivent la réponse sénolytique comme un "circuit stratifié" :

1. L'héritage métabolique des mitochondries (de la cellule d'origine) détermine le seuil, le potentiel maximal de réponse.
2. La flexibilité métabolique acquise au cours de la sénescence module l'intensité de la réponse à l'intérieur de ce seuil.
3. La connexion entre les mitochondries et le SASP inflammatoire est une condition nécessaire, sans laquelle il n'y a aucune mise à mort.

La signification pratique : prédire et améliorer l'efficacité des sénolytiques

L'implication translationnelle de l'étude est qu'il est possible d'utiliser des lectures fonctionnelles, des mesures de la flexibilité métabolique mitochondriale combinées au profil du SASP inflammatoire, pour prédire à l'avance quelles cellules sénescentes répondront aux sénolytiques, et peut-être même améliorer leur efficacité. Au lieu d'une "solution unique pour tous", l'idée est d'adapter le traitement sénolytique en fonction des caractéristiques métaboliques et inflammatoires des cellules. Il est important de nuancer : tout cela a été mesuré jusqu'à présent sur des cellules cancéreuses en laboratoire, pas sur des souris ni sur des humains, et toute application clinique est encore lointaine.

Pourquoi c'est pertinent pour le cancer

Ce lien est particulièrement important en médecine du cancer, et c'est précisément le contexte de l'étude. De nombreuses cellules cancéreuses entrent en sénescence à la suite d'une chimiothérapie (Therapy-Induced Senescence). Ces cellules sénescentes ne se divisent plus, mais elles restent dans le tissu et sécrètent des substances inflammatoires qui peuvent contribuer ultérieurement à la récidive de la maladie. Si nous savons identifier quelles cellules cancéreuses zombies répondront aux sénolytiques et lesquelles n'y répondront pas, nous pourrons mieux concevoir des stratégies de "double coup" (chimiothérapie qui induit la sénescence, suivie d'une sénolytique qui nettoie les cellules restantes).

Le message plus large : pas de "médicament miracle" uniforme

Cette découverte illustre un principe qui se répète pour tout médicament anti-âge : plus nous le comprenons en profondeur, plus nous découvrons qu'il n'est pas uniforme. Le même médicament sénolytique peut fonctionner à merveille sur un type de cellule et pas du tout sur un autre, car les cellules zombies elles-mêmes diffèrent entre elles par leur métabolisme et leur profil inflammatoire. L'avenir du domaine est probablement un traitement personnalisé, basé sur des mesures fonctionnelles de l'état des mitochondries et du SASP, et non sur une approche unique pour tous. Pour l'instant, il s'agit d'une science fondamentale prometteuse, et non d'une recommandation clinique ou d'un complément à prendre.