המאמר חוקר את התהליך בו תוספי תזונה מסוימים עשויים להאט את הזדקנות השחלות בעכברים.
סירטואינים ותפקוד מיטוכונדריאלי מעורבים בתהליך זה.
פריון וירידה בו עם הגיל
ירידה בפוריות אצל נשים מתרחשת מהר יחסית במהלך החיים. ההזדקנות מובילה לירידה בכמות ובאיכות של הביציות, ויכולת ההפריה יורדת כבר בשנות ה-30 לחיי האישה.
לכן, קבוצות מחקר רבות מנסות לתקוף את בעיית השחלות המזדקנות מכמה זוויות.
מחקר זה מתמקד במיטוכונדריה
החוקרים במחקר זה התמקדו באופן ספציפי בהשפעת ההזדקנות על מנגנוני הביקוע (פיצול) והאיחוי של המיטוכונדריה בשחלות.
תהליכים אלו חיוניים לתפקוד תקין של המיטוכונדריה ולתהליכים ביולוגיים התלויים במיטוכונדריה.
מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של NAD+ יכולות לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהפוך את הזדקנות השחלות.
מכיוון שקדמונים של NAD+, כלומר ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR), נצרכים בדרך כלל כתוספי תזונה ובעלי פרופיל בטיחות טוב, החוקרים האלה קבעו ששווה לבדוק האם מתן תוספי NMN או NR לעכברים יכול לשפר את הזדקנות השחלות.
משקל גוף טוב יותר ומראה טוב יותר
החוקרים השוו ארבע קבוצות עכברים, כאשר בכל קבוצה שישה בעלי חיים:
צעירים, בגילאי הביניים,
בגילאי הביניים + NMN
ובגילאי הביניים + NR.
בעלי החיים שטופלו קיבלו NMN ו-NR למשך 17 ימים.
למחרת, החוקרים השוו את הביו־סמנים של בעלי החיים.
ראשית, החוקרים השוו את משקל הגוף לעומת משקל השחלות של בעלי החיים כדי לחשב את אינדקס השחלות, המשמש כמדד לפוריות אצל נקבות.
אינדקס שחלות גבוה מצביע על פוריות טובה יותר.
התוצאות הראו עלייה קלה באינדקס השחלות בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR.
החוקרים גם בדקו את המורפולוגיה של האברו.
הם ראו כמויות גדולות יותר של גופיף צהוב (corpus luteum) בעכברים בגילאי הביניים שטופלו ב-NMN ו-NR.
גופיף צהוב הוא מבנה שנוצר בשחלה לאחר הביוץ.
הוא מפריש פרוגסטרון, הורמון חיוני להשרשה ולהריון .
ההזדקנות מובילה לירידה בגופיף הצהוב.
אינדיקציה נוספת למצב של הזדקנות השחלות בעכברים בגילאי הביניים שהראתה שיפור בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR הייתה עלייה במספר הזקיקים האנטראליים (antral follicles) וירידה במספר הזקיקים האטריים (atretic follicles).
זקיקים בשחלה הם שקיות המכילות ביציות לא בוגרות.
זקיקים אנטראליים הם זקיקים גדולים שמתכוננים לביוץ, בעוד שזקיקים אטריים מתאפיינים בגופיפים אפופטוטיים, ביצית מנוונת וביקוע של גרעין הביצית .
הורמונים והשפעתם על הזדקנות השחלות
על סמך היחס בין הורמון לוטן (LH) להורמון מגרה זקיקים (FSH) (LH/FSH) של העכברים, למדו החוקרים "שהזדקנות השחלות פגעה באיזון LH/FSH" והעלתה את אטרזיה זקיקית בשחלות, תהליך של ניוון או ספיגה של זקיקים המלווה באפופטוזיס.
עם זאת, שוב, יישומים של NMN ו-NR שיפרו את הפרמטרים הללו: הם עזרו לאזן מחדש את יחס LH/FSH והפחיתו אטרזיה זקיקית.
מיטוכונדריה וסירטואינים בשירות בריאות שחלות טובה יותר
התיאורים הפנוטיפיים שתוארו קודם לכן הם החשודים המוכרים בהזדקנות השחלות.
עם זאת, במאמר זה, החוקרים החליטו גם לחקור פנוטיפים מיטוכונדריאליים כמדד לבריאות השחלות מכיוון שחלבוני ביקוע ואיחוי מיטוכונדריאליים חיוניים באוגנזה, עוברית, השתרשות והגנה על עתודת הזקיקים השחלתיים.
בהשוואה לעכברים צעירים, לעכברים בגילאי הביניים היו רמות נמוכות משמעותית של תמלולים גנים של גנים הקשורים לאיחוי מיטוכונדריאלי.
טיפול ב-NMN ו-NR עזר להעלות את הביטוי של גנים אלו בעכברים בגילאי הביניים קרוב לרמות שנצפו אצל עכברים צעירים.
רמות תמלול גנים הקשורים לבקיעת מיטוכונדריה בעכברים בגילאי הביניים היו גבוהות יותר בהשוואה לאלה אצל עכברים צעירים.
טיפול ב-NMN ו-NR הפחית משמעותית את רמות הגנים הללו בשחלות העכברים. ניתוח החלבונים אישר את ההשפעה החיובית של NMN ו-NR.
הקשר בין NMN, NR ומיטוכונדריה
הקשר שנצפה בין NMN, NR ומיטוכונדריה הניע את החוקרים לבדוק את רמות הסירטואינים.
סירטואינים תוארו בעבר כעוזרים לעכב את הזדקנות השחלות ולאזן את הדינמיקה המיטוכונדריאלית, והם מוסדרים על ידי NAD+ .
לכן, מדידת רמותיהם הייתה חיונית במערך הניסיוני הזה.
החוקרים ציינו רמות נמוכות יותר של תמלולי Sirt1 בקבוצת גיל הביניים בהשוואה לעכברים צעירים, כנראה עקב ירידה ב-NAD+ הנגרמת מהזדקנות.
טיפול בקדמוני NAD+, NMN ו-NR, העלה את רמות Sirt1 בשחלות. תוצאות אלו אושרו על ידי מדידת רמות חלבון SIRT1.
סיכום ומבט לעתיד
על סמך התוצאות הנוכחיות ומחקרים קודמים, הם העלו השערה ששחרור NAD+ מתוספי NMN ו-NR הוביל להפעלת SIRT1.
SIRT1 מופעל הוביל לירידה ב-DRP1, אחד מחלבוני הביקוע, מה שהפחית את תדירות הביקוע המיטוכונדריאלי.
החוקרים מציינים שמחקרים קודמים על בעלי חיים מודל ובהם בני אדם מראים שתוספי NMN ו-NR בטוחים גם במינונים גבוהים.
אלו חדשות טובות לבדיקות עתידיות של תוספי NMN ו-NR בבני אדם לעיכוב הזדקנות השחלות.
Дослідження показує, що введення попередника NAD+ (NMN або NR) відновлює баланс ЛГ/ФСГ і мітохондріальну динаміку, підвищує активність SIRT1 і полегшує проблеми фолікулогенезу у мишей середнього віку.
Тому ми вважаємо, що NMN і NR можна використовувати як ліки або харчові добавки для зменшення проблем фолікулогенезу або овуляції, пов’язаних зі старінням.
Обмеження дослідження та пропозиції щодо майбутніх досліджень
Важливо зазначити, що це дослідження проводилося на мишах, і для підтвердження результатів на людях необхідні додаткові дослідження.
Крім того, у дослідженні не вивчався довгостроковий вплив NMN і NR на здоров’я яєчників і фертильність.
Майбутні дослідження можуть зосередитися на таких аспектах:
- Клінічні випробування на людях для перевірки безпеки та ефективності NMN і NR для уповільнення старіння яєчників і покращення фертильності.
- Дослідження точних молекулярних механізмів, через які NMN і NR впливають на здоров’я яєчників.
- Випробування впливу NMN і NR на інші аспекти жіночого здоров’я, наприклад здоров’я кісток і серцево-судинної системи.
Підсумок
Це дослідження пропонує новий і багатообіцяючий варіант лікування для уповільнення старіння яєчників і покращення фертильності у жінок. NMN і NR є відносно безпечними дієтичними добавками, які вже широко використовуються, що робить їх привабливими кандидатами для подальших досліджень і розробок.
Джерела
Huang, W., et al. (2023). NMN і NR повертають старіння яєчників у щурів шляхом модуляції SIRT1 і мітохондріальної динаміки. Фармацевтичні дослідження, 1-10.
Bayne, J., et al. (2020). Жіноче репродуктивне старіння: біологічні детермінанти та клінічні наслідки. Maturitas, 137, 101-110.
Вай, Т., Партридж, Л. (2016). Мітохондріальна дисфункція та старіння: вплив мтДНК і мітохондріальних білків. Клітина та біонаука, 6 (1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). Добавка NAD+ усуває пов’язані з віком порушення функції мітохондрій і покращує здоров’я скелетних м’язів у мишей. Клітинний метаболізм, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Оваріальний індекс: новий параметр для оцінки функції яєчників у безплідних жінок. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Вілтген, Дж., і Крістенсон, Л. (2005). Жовте тіло: будова і функції. Ендокринологія домашніх тварин, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). Роль фолікулярної атрезії в зниженні функції яєчників і фертильності з віком. Оновлення репродукції людини, 22(3), 289-301.
Ван ден Хурк, Р., та Віссер, Дж. (2008). Основні аспекти тека-фолікула: розвиток, будова та функція. Молекулярна та клітинна ендокринологія, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Мітохондріальна динаміка та жіноча фертильність. Мітохондріон, 14(7), 1002-1010.
Су Ю. та Ян М. (2023). Мітохондріальна динаміка в оогенезі та ембріогенезі. Тенденції клітинної біології, 33 (2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 при старінні яєчників і репродуктивному старінні у жінок. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.
