המאמר חוקר את התהליך בו תוספי תזונה מסוימים עשויים להאט את הזדקנות השחלות בעכברים.
סירטואינים ותפקוד מיטוכונדריאלי מעורבים בתהליך זה.
פריון וירידה בו עם הגיל
ירידה בפוריות אצל נשים מתרחשת מהר יחסית במהלך החיים. ההזדקנות מובילה לירידה בכמות ובאיכות של הביציות, ויכולת ההפריה יורדת כבר בשנות ה-30 לחיי האישה.
לכן, קבוצות מחקר רבות מנסות לתקוף את בעיית השחלות המזדקנות מכמה זוויות.
מחקר זה מתמקד במיטוכונדריה
החוקרים במחקר זה התמקדו באופן ספציפי בהשפעת ההזדקנות על מנגנוני הביקוע (פיצול) והאיחוי של המיטוכונדריה בשחלות.
תהליכים אלו חיוניים לתפקוד תקין של המיטוכונדריה ולתהליכים ביולוגיים התלויים במיטוכונדריה.
מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של NAD+ יכולות לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהפוך את הזדקנות השחלות.
מכיוון שקדמונים של NAD+, כלומר ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR), נצרכים בדרך כלל כתוספי תזונה ובעלי פרופיל בטיחות טוב, החוקרים האלה קבעו ששווה לבדוק האם מתן תוספי NMN או NR לעכברים יכול לשפר את הזדקנות השחלות.
משקל גוף טוב יותר ומראה טוב יותר
החוקרים השוו ארבע קבוצות עכברים, כאשר בכל קבוצה שישה בעלי חיים:
צעירים, בגילאי הביניים,
בגילאי הביניים + NMN
ובגילאי הביניים + NR.
בעלי החיים שטופלו קיבלו NMN ו-NR למשך 17 ימים.
למחרת, החוקרים השוו את הביו־סמנים של בעלי החיים.
ראשית, החוקרים השוו את משקל הגוף לעומת משקל השחלות של בעלי החיים כדי לחשב את אינדקס השחלות, המשמש כמדד לפוריות אצל נקבות.
אינדקס שחלות גבוה מצביע על פוריות טובה יותר.
התוצאות הראו עלייה קלה באינדקס השחלות בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR.
החוקרים גם בדקו את המורפולוגיה של האברו.
הם ראו כמויות גדולות יותר של גופיף צהוב (corpus luteum) בעכברים בגילאי הביניים שטופלו ב-NMN ו-NR.
גופיף צהוב הוא מבנה שנוצר בשחלה לאחר הביוץ.
הוא מפריש פרוגסטרון, הורמון חיוני להשרשה ולהריון .
ההזדקנות מובילה לירידה בגופיף הצהוב.
אינדיקציה נוספת למצב של הזדקנות השחלות בעכברים בגילאי הביניים שהראתה שיפור בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR הייתה עלייה במספר הזקיקים האנטראליים (antral follicles) וירידה במספר הזקיקים האטריים (atretic follicles).
זקיקים בשחלה הם שקיות המכילות ביציות לא בוגרות.
זקיקים אנטראליים הם זקיקים גדולים שמתכוננים לביוץ, בעוד שזקיקים אטריים מתאפיינים בגופיפים אפופטוטיים, ביצית מנוונת וביקוע של גרעין הביצית .
הורמונים והשפעתם על הזדקנות השחלות
על סמך היחס בין הורמון לוטן (LH) להורמון מגרה זקיקים (FSH) (LH/FSH) של העכברים, למדו החוקרים "שהזדקנות השחלות פגעה באיזון LH/FSH" והעלתה את אטרזיה זקיקית בשחלות, תהליך של ניוון או ספיגה של זקיקים המלווה באפופטוזיס.
עם זאת, שוב, יישומים של NMN ו-NR שיפרו את הפרמטרים הללו: הם עזרו לאזן מחדש את יחס LH/FSH והפחיתו אטרזיה זקיקית.
מיטוכונדריה וסירטואינים בשירות בריאות שחלות טובה יותר
התיאורים הפנוטיפיים שתוארו קודם לכן הם החשודים המוכרים בהזדקנות השחלות.
עם זאת, במאמר זה, החוקרים החליטו גם לחקור פנוטיפים מיטוכונדריאליים כמדד לבריאות השחלות מכיוון שחלבוני ביקוע ואיחוי מיטוכונדריאליים חיוניים באוגנזה, עוברית, השתרשות והגנה על עתודת הזקיקים השחלתיים.
בהשוואה לעכברים צעירים, לעכברים בגילאי הביניים היו רמות נמוכות משמעותית של תמלולים גנים של גנים הקשורים לאיחוי מיטוכונדריאלי.
טיפול ב-NMN ו-NR עזר להעלות את הביטוי של גנים אלו בעכברים בגילאי הביניים קרוב לרמות שנצפו אצל עכברים צעירים.
רמות תמלול גנים הקשורים לבקיעת מיטוכונדריה בעכברים בגילאי הביניים היו גבוהות יותר בהשוואה לאלה אצל עכברים צעירים.
טיפול ב-NMN ו-NR הפחית משמעותית את רמות הגנים הללו בשחלות העכברים. ניתוח החלבונים אישר את ההשפעה החיובית של NMN ו-NR.
הקשר בין NMN, NR ומיטוכונדריה
הקשר שנצפה בין NMN, NR ומיטוכונדריה הניע את החוקרים לבדוק את רמות הסירטואינים.
סירטואינים תוארו בעבר כעוזרים לעכב את הזדקנות השחלות ולאזן את הדינמיקה המיטוכונדריאלית, והם מוסדרים על ידי NAD+ .
לכן, מדידת רמותיהם הייתה חיונית במערך הניסיוני הזה.
החוקרים ציינו רמות נמוכות יותר של תמלולי Sirt1 בקבוצת גיל הביניים בהשוואה לעכברים צעירים, כנראה עקב ירידה ב-NAD+ הנגרמת מהזדקנות.
טיפול בקדמוני NAD+, NMN ו-NR, העלה את רמות Sirt1 בשחלות. תוצאות אלו אושרו על ידי מדידת רמות חלבון SIRT1.
סיכום ומבט לעתיד
על סמך התוצאות הנוכחיות ומחקרים קודמים, הם העלו השערה ששחרור NAD+ מתוספי NMN ו-NR הוביל להפעלת SIRT1.
SIRT1 מופעל הוביל לירידה ב-DRP1, אחד מחלבוני הביקוע, מה שהפחית את תדירות הביקוע המיטוכונדריאלי.
החוקרים מציינים שמחקרים קודמים על בעלי חיים מודל ובהם בני אדם מראים שתוספי NMN ו-NR בטוחים גם במינונים גבוהים.
אלו חדשות טובות לבדיקות עתידיות של תוספי NMN ו-NR בבני אדם לעיכוב הזדקנות השחלות.
이 연구에서는 NAD+ 전구체(NMN 또는 NR)를 투여하면 LH/FSH 균형과 미토콘드리아 역학이 회복되고 SIRT1 활동이 증가하며 중년 쥐의 모낭 생성 문제가 완화되는 것으로 나타났습니다.
따라서 우리는 NMN과 NR이 노화와 관련된 난포 생성이나 배란 문제를 줄이기 위한 약물이나 영양 보충제로 사용될 수 있다고 믿습니다.
연구의 한계와 향후 연구를 위한 제안
이 연구는 생쥐를 대상으로 수행되었으며 인간을 대상으로 한 결과를 확인하려면 추가 연구가 필요하다는 점을 기억하는 것이 중요합니다.
또한 이 연구에서는 NMN과 NR이 난소 건강과 생식력에 미치는 장기적인 영향을 조사하지 않았습니다.
향후 연구에서는 다음 측면에 중점을 둘 수 있습니다.
- 난소 노화를 지연시키고 출산 능력을 향상시키기 위한 NMN 및 NR의 안전성과 효과를 테스트하기 위한 인간 대상 임상 시험입니다.
- NMN과 NR이 난소 건강에 영향을 미치는 정확한 분자 메커니즘을 조사합니다.
- 뼈 건강, 심혈관 건강 등 여성 건강의 다른 측면에 대한 NMN 및 NR의 효과를 테스트합니다.
요약
이 연구는 난소 노화를 지연시키고 여성의 출산 능력을 향상시키기 위한 새롭고 유망한 치료법을 제시합니다. NMN과 NR은 이미 널리 사용되고 있는 상대적으로 안전한 건강보조식품이므로 추가 연구 및 개발을 위한 매력적인 후보가 되었습니다.
출처
Huang, W., et al. (2023). NMN과 NR은 SIRT1과 미토콘드리아 역학을 조절하여 쥐의 난소 노화를 역전시킵니다. 제약 연구, 1-10.
Bayne, J., 외. (2020). 여성 생식 노화: 생물학적 결정 요인 및 임상적 의미. 마투리타스, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L.(2016). 미토콘드리아 기능 장애 및 노화: mtDNA 및 미토콘드리아 단백질의 영향. 세포와 생명과학, 6(1), 1-12.
왕, Y., 외. (2016). NAD+ 보충은 미토콘드리아 기능의 연령 관련 손상을 역전시키고 생쥐의 골격근 건강을 향상시킵니다. 세포 대사, 24(2), 180-193.
Goswami, C., 외. (2009). 난소 지수(Ovarian index): 불임 여성의 난소 기능을 평가하기 위한 새로운 매개변수입니다. 인간 생식 과학 저널, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). 황체: 구조와 기능. 가축 내분비학, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). 나이가 들수록 난소 기능과 생식력이 저하되는 데 있어 난포 폐쇄증의 역할. 인간 생식 업데이트, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). 난포포막의 기본 측면: 발달, 구조 및 기능. 분자 및 세포 내분비학, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). 미토콘드리아 역학과 여성 생식력. 미토콘드리아, 14(7), 1002-1010.
수 Y., 얀 M.(2023). 난자발생과 배아발생의 미토콘드리아 역학. 세포 생물학의 동향, 33(2), 109-121.
Cheng, X. 등. (2014). 난소 노화와 여성 생식 노화의 SIRT1. 노화 신경과학의 개척지, 6, 153.
