AKG (Calcium-Alfa-Ketoglutaraat): Het Molecuul voor een Lang Leven?

Er is één molecuul dat uw lichaam miljoenen keren per seconde aanmaakt en afbreekt, in elke cel, sinds het moment dat u geboren bent. Het heet alfa-ketoglutaraat en het is een centrale schakel in de Krebs-cyclus, de energiemotor van de mitochondriën. Het is geen exotisch molecuul, geen nieuw wondermiddel uit een geheim laboratorium. Het is een fundamenteel onderdeel van de biochemie van het leven. Dus waarom zijn onderzoekers naar een lang leven er opeens zo enthousiast over?

De reden is één ontdekking die nog steeds nagalmt in het veld: in 2020 toonde een studie gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Cell Metabolism aan dat toevoeging van calcium-alfa-ketoglutaraat (Ca-AKG) aan het voer van oude muizen hun levensduur gemiddeld met 12% verlengde en de healthspan, de gezonde levensjaren, met 41% verhoogde. Een jaar later volgde een kleine humane studie met een nog indrukwekkender getal: een gemiddelde daling van 8 jaar in biologische leeftijd. In dit artikel doen we wat marketing niet doet: we scheiden het indrukwekkende cijfer van wat het werkelijk betekent.

Wat is AKG?

Alfa-ketoglutaraat, of kortweg AKG, is een klein organisch zuur dat dient als een centraal knooppunt in de stofwisseling. Het is de moeite waard om het via een aantal punten te leren kennen:

• Het is een schakel in de Krebs-cyclus, het proces waarbij uw cellen voedsel omzetten in energie (ATP). Zonder dit stopt de cellulaire energieproductie.
• Het is een knooppunt tussen het metabolisme van koolhydraten en eiwitten. AKG accepteert en doneert aminegroepen en is daarom essentieel voor de opbouw en afbraak van aminozuren.
• Het is een cofactor voor enzymen die de epigenetische leeftijd reguleren. Enzymen van het type dioxygenasen, waaronder TET en Jumonji, zijn afhankelijk van AKG om DNA en histonen te bewerken. Dit is de directe link met epigenetische klokken.
• De niveaus dalen met de leeftijd. Metingen toonden een daling tot wel een factor 10 in AKG-niveaus in het bloed tussen de leeftijd van 40 en 80 jaar. Deze daling is precies de logica achter het supplement.

De vorm die als supplement wordt verkocht is meestal calcium-alfa-ketoglutaraat (Ca-AKG), waarbij het AKG-molecuul aan calcium is gebonden voor een betere stabiliteit. Dit is precies de vorm die in de belangrijkste studies is getest.

De link met veroudering: een mechanisme op drie assen

Waarom zou een daling van de niveaus van een eenvoudige metaboliet de veroudering versnellen, en waarom zou aanvulling ervan deze moeten vertragen? Onderzoekers wijzen op drie centrale mechanismen die parallel werken:

1. Onderdrukking van chronische ontsteking (inflammaging). Dit is het centrale mechanisme dat in de muizenstudie werd geïdentificeerd. AKG verlaagde de niveaus van systemische ontstekingscytokinen en verhoogde tegelijkertijd de productie van IL-10, een belangrijke anti-inflammatoire cytokine. Chronische laaggradige ontsteking is een van de kenmerken van veroudering, en het onderdrukken ervan verbetert bijna elk systeem in het lichaam.

2. Epigenetische regulatie. Omdat AKG de TET- en Jumonji-enzymen voedt, helpen normale niveaus ervan om een jonger DNA-methylatiepatroon te behouden. Dit is precies wat epigenetische klokken meten, zoals die aan de basis van de humane studie.

3. Mitochondriale ondersteuning en mTOR-regulatie. Als centrale metaboliet beïnvloedt AKG de celsignalering rond de beschikbaarheid van energie en aminozuren, inclusief een mogelijke invloed op de mTOR-route, dezelfde route waarvan remming geassocieerd is met levensverlenging in elk getest organisme.

Het huidige bewijs

Studie 1: Levensverlenging bij muizen, Cell Metabolism uit 2020

Dit is de studie die de interesse aanwakkerde. Het team, onder leiding van Azar Asadi Shahmirzadi en collega's, gaf calcium-alfa-ketoglutaraat aan muizen vanaf de leeftijd van 18 maanden, wat overeenkomt met een mens in de late middelbare leeftijd. De onderzoekers volgden 31 kwetsbaarheidsmarkers en een reeks biomarkers van veroudering en ontsteking. De resultaten:

• Een gemiddelde toename van ongeveer 12% in levensverwachting in de gehele populatie.
• Bij vrouwtjes was het effect het sterkst: een toename van 16,6% in de mediane levensduur en 19,7% in de maximale levensduur. Bij mannetjes waren de cijfers positief (9,6% en 12,8%) maar niet statistisch significant.
• Een daling van 46% in kwetsbaarheid en een verbetering van 41% in healthspan, wat betekent dat de muizen niet alleen langer leefden, maar ook gezonder leefden en de ziekteperiode naar het einde van hun leven verdrongen.

Dit is een sterke en goed opgezette studie, maar het is belangrijk om te onthouden: dit is een muizenstudie. Indrukwekkende resultaten bij muizen zijn vaak mislukt bij vertaling naar de mens.

Studie 2: Daling in biologische leeftijd bij mensen, Aging uit 2021

De meest opvallende humane studie, onder leiding van Oleksandr Demidenko en collega's, was een retrospectieve analyse van 42 personen die gemiddeld ongeveer 7 maanden een commercieel preparaat op basis van Ca-AKG (aangevuld met vitamines) hadden ingenomen. Ze werden gemeten met een commerciële DNA-methylatieklok. Het resultaat:

• Een gemiddelde daling van 8 jaar in biologische leeftijd, met een zeer hoge statistische significantie.
• De overgrote meerderheid van de deelnemers vertoonde enige daling, niet alleen een extreme minderheid.

Het cijfer van 8 jaar klinkt dramatisch, maar vereist grote voorzichtigheid. Het was een retrospectieve studie, zonder controlegroep, op een zeer kleine steekproef van 42 mensen die al hadden gekozen om het supplement te kopen. Er is geen randomisatie en geen vergelijking met een placebo. Methylatieklokken zijn ook erg luidruchtig tussen metingen. Met andere woorden: het is een interessante aanwijzing, geen bewijs.

Hoe zit het met gezonde mensen? Vervolgstudies

Het veld is zich bewust van de beperkingen, en daarom is de ABLE-studie gestart, een gerandomiseerde gecontroleerde klinische trial (RCT) die het effect van Ca-AKG op de biologische leeftijd bij volwassenen van middelbare leeftijd onderzoekt. Dit is precies het type onderzoek dat ontbreekt: gerandomiseerd, placebogecontroleerd en prospectief. Totdat de resultaten van dergelijke studies worden gepubliceerd en bevestigd, blijft de aanbeveling voor AKG voorzichtig. Daarnaast is er een groeiende onderzoeksinteresse in de link tussen AKG en botgezondheid, immuunfunctie en metabolisme, maar ook daar zijn de humane gegevens nog pril.

Moet u beginnen met het nemen van AKG?

Dat is de echte vraag, en hier moeten we het meest eerlijk zijn. Hier is het volledige beeld:

• Het sterke bewijs komt van muizen. De levensverlenging van 12% is gemeten bij knaagdieren, niet bij mensen. De geschiedenis van het veld van een lang leven staat vol met verbindingen die schitterden bij muizen en faalden bij mensen.
• De enige humane studie is methodologisch zwak. 42 mensen, zonder controle, retrospectief, met een luidruchtige epigenetische klok. Dit is geen basis voor beloften.
• Het veiligheidsprofiel ziet er goed uit. AKG is een endogeen molecuul dat het lichaam al aanmaakt, en de geteste dosissen werden goed verdragen. Er zijn geen meldingen van significante toxiciteit. Dit is het grote voordeel ten opzichte van meer controversiële supplementen.
• De kosten zijn redelijk. In tegenstelling tot NMN en injecteerbare peptiden is Ca-AKG een relatief goedkoop supplement. De gebruikelijke dosering in studies en op etiketten is ongeveer 1000 mg per dag.

De bottom line: dit is een supplement met een laag risicoprofiel maar beperkt menselijk bewijs. Precies daarom wordt het bij ons geel beoordeeld en niet groen. Wie het toch wil proberen, kan AKG kopen bij iHerb, maar altijd in overleg met een arts, vooral als u regelmatig medicijnen gebruikt.

Wat kunt u wel meenemen uit het onderzoek?

1. Beschouw de 8 jaar niet als een belofte. Het cijfer komt uit een kleine retrospectieve studie zonder controle. Beschouw het als een hypothese die bevestigd moet worden, niet als een feit.
2. Als u het probeert, begin dan met 1000 mg per dag Ca-AKG, de dosering die overeenkomt met de studies, en houd uw verwachtingen bescheiden.
3. Versterk dezelfde routes op natuurlijke wijze. Intermitterend vasten, krachttraining en aerobe activiteit verhogen op natuurlijke wijze de doorstroming in de Krebs-cyclus en vertragen chronische ontsteking, dezelfde mechanismen die aan AKG worden toegeschreven.
4. Raadpleeg een arts voordat u begint, vooral als u medicijnen gebruikt, een nierziekte heeft of onder medische controle staat.
5. Stel een persoonlijk plan op basis van uw doelen in plaats van achter een enkel supplement aan te jagen. U kunt beginnen met onze persoonlijke supplementenkiezer, die evidence-beoordeelde supplementen aanpast aan uw doelen.

Het bredere perspectief

Het verhaal van AKG is een perfecte casestudy van hoe u nieuws over een lang leven moet lezen. Er is een overtuigend biologisch mechanisme, een indrukwekkend cijfer bij muizen en een interessante aanwijzing bij mensen, maar nog steeds geen sterk menselijk bewijs. Deze kloof tussen de belofte en het bewijs is precies waar marketing binnenkomt en logica vertrekt.

AKG kan heel goed een waardevol supplement voor een lang leven blijken te zijn, en het gunstige veiligheidsprofiel maakt het een redelijke kandidaat voor een voorzichtige proef. Maar de regel blijft: geen enkel molecuul verslaat een levensstijl. Slaap, voeding, beweging en stressmanagement geven nog steeds meer gezonde jaren dan elke pil in een fles. Een supplement is, in het beste geval, de kers, niet de taart.

Referenties:
Shahmirzadi A. A. et al., Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice, Cell Metabolism, 2020
Demidenko O. et al., Rejuvant, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, Aging (Albany NY), 2021