整整十年来，衰老研究的公众和科学意识都接受了一个明确的叙事：僵尸细胞是头号敌人。这些衰老细胞拒绝死亡，分泌出有毒的炎性分子混合物，毒害周围组织并导致老年疾病。解决方案看似简单：消灭它们。像达沙替尼+槲皮素（D+Q）、非瑟酮和纳维托克拉克斯（ABT-263）这样的衰老细胞清除药物被开发出来，目标只有一个：杀死体内的僵尸细胞。
但近年来，情况变得复杂得多。事实证明，并非每个僵尸细胞都是敌人。其中一些实际上是身体的沉默英雄，对伤口愈合、胚胎发育甚至癌症防御至关重要。2026年5月发表在《Aging》（Aging-US）期刊上的一篇全面综述，由四川大学华西医院和癌症中心的研究人员领导，总结了这一范式转变并提出了一种新方法。
这种方法被称为精准老年保护（Precision Geroprotection）或精准衰老细胞清除（Precision Senolytics）。目标不是用药物轰炸身体杀死所有僵尸细胞，而是识别出特定有害的僵尸细胞亚群，并仅攻击它们，同时保留对组织稳定和再生至关重要的有益僵尸细胞。这类似于癌症治疗从全身化疗转向靶向治疗和免疫治疗的方式。
本文深入探讨了当今衰老研究中最重要的问题之一：如何区分好的僵尸细胞和坏的僵尸细胞？正在研究哪些生物标志物以实现这种区分？为什么这是该领域的未来方向？
什么是僵尸细胞，它为什么存在？
僵尸细胞，正式名称为衰老细胞（senescent cell），是经历了深刻生物学变化的细胞。它停止了分裂，但没有死亡。它留在组织中，消耗能量，并分泌多种分子。这种现象最早于1961年由莱昂纳德·海弗利克描述，他注意到人类培养细胞在有限次数的分裂后停止分裂。直到最近几十年，我们才明白这不仅仅是一个被动的磨损过程，而是一个活跃且受调控的遗传程序。
- 进入衰老状态由多种触发因素激活：DNA损伤、氧化应激、端粒缩短、活跃的致癌基因或来自邻近细胞的外部信号。
- 关键基因：p16INK4a、p21和p53。这些是“刹车”，阻止细胞分裂并使其保持在这种特殊状态。
- 它们分泌SASP：衰老相关分泌表型，包括炎性细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-alpha）、分解组织的酶（MMPs）和生长因子。
- 它们随年龄积累：僵尸细胞负荷随衰老而增加，尽管不同组织之间的比例差异很大，目前尚无精确的全身总数。
- 它们与多种老年疾病相关：阿尔茨海默病、帕金森病、2型糖尿病、骨关节炎、纤维化、心力衰竭等。
但为什么身体会产生这样的细胞？从进化角度看，衰老是一种防御机制。当细胞积累DNA损伤时，它有两个危险的选择：死亡（凋亡），或带着损伤继续分裂，这可能使其变成癌细胞。衰老是第三种方式：停止分裂，保持存活以向环境发送信号，并标记自身以便免疫系统清除。
问题是，随着年龄增长，免疫系统在清除工作中开始失效。本应被清除的僵尸细胞留下、积累，并开始弊大于利。这就是有益的衰老转变为有害的时刻。
衰老的两面性：何时有益，何时有害？
近年来的一个关键见解是，细胞衰老并非同质现象。有一些生理功能中，僵尸细胞是必不可少的，而非有害的。理解这些功能是精准衰老细胞清除方法的基础。
1. 伤口愈合
当受伤时，伤口边缘的细胞会暂时进入衰老状态。它们分泌SASP，但在此背景下，SASP充当招募信号，吸引免疫细胞和干细胞到达伤口部位，并激活组织修复机制。伤口闭合后，这些暂时的僵尸细胞本应被清除。需要澄清的是，最新研究实际上颠覆了一个观点：在衰老的皮肤中，由于积累了慢性僵尸细胞，小鼠研究表明衰老细胞清除治疗反而加速了伤口愈合，而非损害它。也就是说，清除慢性僵尸细胞促进愈合，而受伤时出现的暂时性僵尸细胞则发挥有益作用。
2. 胚胎发育
在发育早期阶段，胚胎中的细胞会进入程序性衰老。发育性衰老有助于正确塑造器官和结构，并作为正常发育过程的一部分，受控地移除临时组织。这是为什么人类衰老细胞清除研究谨慎排除孕妇的原因之一。
3. 癌症防御
衰老是抵御癌症的重要防线之一。当细胞接收到活跃的致癌基因（如RAS或MYC）时，它可以自动进入衰老状态，从而阻止其分裂并形成肿瘤。这些被称为OIS（致癌基因诱导衰老）的僵尸细胞，是一种进化上的“囚禁”，用于那些可能变成癌细胞的细胞。这就是存在理论上的担忧的原因：清除所有僵尸细胞（包括OIS僵尸细胞）的全面衰老细胞清除疗法，理论上可能会削弱身体的一种癌症抑制机制。需要强调的是，这是基于OIS生物学提出的概念性担忧，而非在人类中已确立的发现。事实上，一些证据指向相反方向：在小鼠中，通过衰老细胞清除疗法清除僵尸细胞反而减少了辐射诱发的癌症发展，很可能是因为减少了促进肿瘤的SASP型慢性炎症。
4. 免疫系统调节和组织修复
暂时且受控的衰老也在调节免疫反应和急性炎症后的组织修复中发挥作用。心脏病发作、中风或急性炎症后，局部僵尸细胞可能发挥双向作用：在初始阶段，它们可能有助于修复；只有当它们未能及时清除时，才成为慢性炎症的来源。因此，在任何干预方法中，时机都至关重要。
相比之下，“坏”的僵尸细胞是那些在原始功能结束后数月或数年仍留在组织中的细胞。它们持续分泌SASP，导致慢性炎症，并通过一种称为旁分泌衰老（paracrine senescence）的过程感染邻近的健康细胞。这些是需要清除的僵尸细胞。
与精准衰老细胞清除的联系：如何区分两者？
如果好的和坏的僵尸细胞看起来相似，如何区分它们？这是当今研究的核心问题之一，远未解决。
标志物谱：p16与p21
研究人员正在研究标志物谱，例如p16INK4a与p21的表达水平，是否有助于区分僵尸细胞的亚型。假设是不同的标志物可能表征慢性病理性衰老与暂时性生理性衰老。然而，情况复杂且不明确：一些研究发现，在某些情况下，p21高表达的细胞反而是有问题的。因此，“p16 = 坏僵尸细胞，p21 = 好僵尸细胞”这种简单的二分法是一种过度简化，尚未有定论，研究仍在试图破解哪些标志物特征真正区分了亚型。
区分性SASP谱
SASP并非同质：僵尸细胞分泌的分子组成因细胞类型、触发衰老的刺激以及组织环境而异。分析SASP谱——哪些促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-alpha）和哪些组织降解酶（MMPs）被分泌——正在被研究作为表征有害与有益僵尸细胞的潜在工具。
作为靶向目标的表面标志物
最有前景的方向之一是识别僵尸细胞表面的蛋白质，这些蛋白质可以作为识别和靶向的“旗帜”。Beta-2-微球蛋白（B2M）是已识别为一般性衰老标志物的表面蛋白的一个例子。早在2021年，就有人提出了一种概念验证：一种靶向此类表面蛋白的抗体-药物偶联物，以精准清除僵尸细胞。需要澄清的是：B2M是一种一般性衰老标志物，而非专门区分“坏”和“好”僵尸细胞的标志物。此类方法，以及其他靶向衰老标志物的抗体和CAR-T细胞，正在被研究以使靶向更具选择性。
衰老形态调节方法：不杀死，而是抑制
另一种方法是衰老形态调节（Senomorphics）：不杀死僵尸细胞，而是抑制其炎性SASP。这样，可以中和细胞造成的损害而不消灭它，从而保留有益功能并降低损害必需僵尸细胞的风险。
已知什么，什么仍是假设？
区分研究中已确立的内容与仍属假设或研究方向的内容很重要：
- 已确立：僵尸细胞是异质性的，其中一些具有有益的生理功能（伤口愈合、胚胎发育、通过OIS抑制癌症）。这在文献中有坚实记录。
- 已确立：免疫系统清除效率随年龄增长而下降，导致僵尸细胞积累。
- 已确立：第一代衰老细胞清除药物（D+Q、非瑟酮、ABT-263）广泛而非选择性地靶向僵尸细胞。
- 已确立：在衰老小鼠中，衰老细胞清除疗法反而显示出改善伤口愈合和骨骼愈合，并且清除僵尸细胞减少了辐射诱发的癌症。也就是说，情况并非“衰老细胞清除总是有害”。
- 已确立（重要的负面发现）：2025年一项随机对照临床试验测试非瑟酮治疗膝骨关节炎，在所测试的剂量和策略中未发现显著益处，尽管未观察到安全问题。这提醒我们，小鼠中的有希望结果并不总能转化为人类。
- 假设/研究方向：有可能精确绘制每个组织中的僵尸细胞亚群，并选择性地仅靶向有害的亚群。这是精准衰老细胞清除的愿景，但仍处于研究阶段。
- 仅理论上的担忧：全面衰老细胞清除疗法可能通过损害OIS僵尸细胞而削弱癌症抑制。尚无研究表明人类因衰老细胞清除疗法而导致癌症风险有明确的数字增加。
其他老年疾病呢？
异质性原则——区分有害和有益僵尸细胞——原则上适用于多种老年疾病。在每种疾病中，问题在于是否能够区分细胞亚群并仅靶向有害的，但这些是研究方向而非已获批的治疗方法：
- 2型糖尿病：胰腺β细胞可以进入衰老状态。未来，区分亚型可能允许更精准的治疗。
- 肺纤维化（IPF）：衰老的成纤维细胞参与该疾病，识别有害群体是一个活跃的研究方向。
- 心脏病：僵尸细胞在心血管系统的不同组织中发挥不同作用，这加强了需要区分性方法的需求。
- 阿尔茨海默病和神经退行性疾病：小胶质细胞和其他脑细胞可以进入衰老状态，其作用并非同质。这是一个密集的研究领域。
- 肌肉减少症和肾脏疾病：同样，区分有害僵尸细胞和修复所必需的暂时性衰老细胞的问题出现。
在这些情况中的每一种中，旧的“杀死所有僵尸细胞”方法可能有缺陷，而区分性和精准的衰老细胞清除方向更有前景。但必须强调：这些是研究方向，而非现有的治疗方案。
我们应该开始服用衰老细胞清除药物吗？
这个问题随着每一项新研究而变得更加复杂。该领域的兴奋是真实的，但有重要的理由保持谨慎。
没有获批用于治疗衰老的衰老细胞清除药物
截至目前，没有任何衰老细胞清除药物获批用于一般性抗衰老治疗。达沙替尼获批用于特定类型的白血病，槲皮素是一种膳食补充剂，非瑟酮处于临床试验中。所有这些用于抗衰老都是超说明书使用，缺乏所需水平的临床验证。
安全性特征仍不清楚
僵尸细胞的异质性生物学提出了理论上的担忧，即非精准的衰老细胞清除疗法可能也会损害有益的僵尸细胞，例如帮助抑制癌症的OIS僵尸细胞。然而，目前人类中此类风险尚无确凿数字，一些动物证据反而指向益处。关键点：衰老细胞清除疗法用于人类抗衰老的长期安全性特征尚未得到充分研究。
关于精准度的未解决问题
用于区分好与坏僵尸细胞的生物标志物仍在开发中。p16、p21、B2M、SASP谱——所有这些都在研究中，但它们在临床环境中的准确性尚未得到证实，简单的二分法被证明是复杂的。存在不准确诊断的风险。
“商业化抗衰老”的风险
如今已有私人公司高价销售“衰老细胞清除治疗”，其中大多数缺乏临床验证。它们提供高剂量非瑟酮或未经批准的药物“鸡尾酒”。风险不仅是金钱上的，还有健康风险。在精准药物获批之前，请警惕美好的承诺。
需要特别谨慎的人群
即使精准药物问世，某些人群也需要特别谨慎：孕妇或备孕女性、活动性癌症患者、有开放性伤口的人、活动性自身免疫性疾病患者以及免疫系统严重衰弱的老年人。对于这些人，风险可能超过益处。
从研究中可以学到什么？
- 现在不要急于服用一般性衰老细胞清除药物。即使非瑟酮或槲皮素可用，它们用于人类抗衰老的安全性和有效性特征尚未确立。非瑟酮治疗骨关节炎的临床试验未显示显著益处，这提醒我们要谨慎。
- 从基于证据的生活方式干预开始。定期体育锻炼、7-9小时的优质睡眠和压力管理支持自然清除受损细胞的系统功能，包括自噬和免疫活动。
- 食用富含多酚的地中海饮食。草莓、苹果、洋葱和黑巧克力含有天然的非瑟酮和槲皮素，剂量来自食物是安全的。效果温和，但作为健康饮食模式的一部分，它是有益的。
- 如果你有晚期老年疾病，请咨询医生关于参与临床试验的事宜。对照试验是在医疗监督下获得创新治疗的最安全、最负责任的方式。
- 警惕商业化的“抗衰老”服务。大多数高价销售“逆转衰老治疗”的健康公司缺乏临床验证。在付款前，要求提供证据、经同行评审的出版物和监管批准。
- 关注领先机构的研究。衰老领域进展迅速，真正的突破发表在经同行评审的科学期刊上，而非广告中。
更广阔的视角
好与坏僵尸细胞的故事远不止一篇关于新药的文章。它标志着一个整个领域的成熟。在过去十年中，衰老研究就像一个每天发现新事物的热情孩子。现在它正在成熟，变得复杂，提出更困难的问题，并寻找精准的解决方案。
想想化疗的历史。过去的方法很简单：杀死所有快速分裂的细胞。这包括癌细胞、毛囊细胞、肠道细胞和骨髓细胞，副作用很严重。直到后来，随着免疫疗法和靶向治疗的发展，我们才能更有效地攻击癌症，同时减少附带损害。
衰老细胞清除疗法正处于类似阶段。第一代药物，D+Q和非瑟酮，是全面方法：不加区分，广泛靶向僵尸细胞。未来方向——精准衰老细胞清除，使用靶向衰老标志物的抗体和CAR-T细胞，以及抑制SASP的衰老形态调节方法——旨在更加精准，减少对有益僵尸细胞的损害。
这也为未来更个性化的医学打开了大门。在该领域的愿景中，一个人有一天可以表征自己的僵尸细胞谱，并获得量身定制的干预措施。但必须强调，这是一个研究愿景，而非现有的临床现实。
同样重要的是要记住深刻的生物学方面。衰老不仅仅是“老化”，它是一种具有重要功能的复杂生物学现象。一个完全没有僵尸细胞的身体不一定更健康，因为一些僵尸细胞对伤口愈合、发育和癌症抑制是必需的。目标不是消除衰老，而是调节它。
这也是对科学谦逊的提醒。对衰老细胞清除疗法的期望非常高，一些人估计此类疗法在未来组合中可以延长健康寿命，但这些是推测性的预测。随着研究的进展，生物学比最初的假设更复杂。这不是失败，而是科学进步：识别复杂性是通往真正解决方案的道路。
最后，回到人性化的角度。健康衰老不依赖于单一药物或神奇疗法。它结合了健康的生活方式、在正确时机进行基于证据的干预，以及对新技术采取谨慎态度。精准衰老细胞清除疗法，如果且当它到来并被证明有效时，将成为工具箱中的一个工具，但不是唯一的解决方案。运动、营养、睡眠和社交联系仍然是任何健康衰老策略的基础。
好与坏的僵尸细胞教会我们，在生物学中，就像在生活中一样，简单的分类总是被证明更复杂。有时，解决问题的方法不是消除原因，而是深入理解它，区分有用和有害，并温和而精准地行动。这是21世纪的医学，随着精准衰老细胞清除疗法，它开始进入衰老领域。
来源：
Deng J, Sun R, Bai Z, Fang L, Zhao X, Yang D. "Cellular senescence: from pathogenic mechanisms to precision anti-aging interventions." Aging (Aging-US), Vol. 18, May 4, 2026. DOI: 10.18632/aging.206375
💬 评论 (0)
成为第一个对文章发表评论的人。