नार्डिलिसिन और OGDHL: दो दुर्लभ जीन जो मस्तिष्क उम्र बढ़ने की पहेली में एक टुकड़ा जोड़ते हैं

मस्तिष्क की उम्र बढ़ने को कैसे समझा जाए जो दशकों तक चलती है? कभी-कभी सबसे अच्छा तरीका उन बच्चों से सीखना है जो इसे त्वरित रूप में दिखाते हैं। Texas Children's Hospital और Baylor College of Medicine की एक अंतरराष्ट्रीय टीम, जिसका नेतृत्व प्रो. ह्यूगो बेलेन कर रहे थे, ने गंभीर न्यूरोडीजेनेरेटिव लक्षणों वाले दो बच्चों का अनुसरण किया, जिनका कोई निदान नहीं कर पाया था। उन्होंने Neuron में निष्कर्ष प्रकाशित किए जिन्होंने न केवल रहस्य सुलझाया बल्कि तंत्रों का एक संयोजन भी उजागर किया जो सामान्य मस्तिष्क उम्र बढ़ने को समझने में मदद करता है।

बच्चे: दो मामले, एक निदान

दुनिया के अलग-अलग स्थानों से दो बच्चे समान लक्षणों के साथ आनुवंशिक जांच के लिए आए:

चलने में असमर्थता
स्वतंत्र रूप से खाने में असमर्थता
बोलने में असमर्थता
मस्तिष्क के आकार का लगातार छोटा होना (अधिग्रहित माइक्रोसेफली)
मोटर और संज्ञानात्मक कार्यों का क्रमिक ह्रास

दोनों जन्म के समय सामान्य रूप से कार्य कर रहे थे, और फिर गिरावट शुरू हो गई। मानक आनुवंशिक परीक्षणों ने कुछ अजीब दिखाया: दोनों बच्चों में अलग-अलग जीनों में उत्परिवर्तन थे। एक में NRD1 (नार्डिलिसिन), दूसरे में OGDHL। किसी भी परीक्षण ने पहले इन दो जीनों को नहीं जोड़ा था।

संबंध: दोनों एक ही चयापचय मार्ग को नुकसान पहुंचाते हैं

बेलेन की टीम ने बहु-प्रजाति दृष्टिकोण का उपयोग किया - उन्होंने जांच की कि जब फल मक्खियों, चूहों और प्रयोगशाला में मानव कोशिकाओं से जीन हटा दिए जाते हैं तो क्या होता है। निष्कर्ष एक कहानी में समाहित हो गए:

NRD1 माइटोकॉन्ड्रिया में रहता है। इसकी भूमिका प्रोटीन के सही तह में मदद करना है। विशेष रूप से, यह α-कीटोग्लूटारेट डिहाइड्रोजिनेज (OGDH) को संभालता है, जो क्रेब्स चक्र में एक केंद्रीय एंजाइम है।
OGDH/OGDHL एक ही परिवार हैं। जब नार्डिलिसिन अनुपस्थित होता है, OGDH ठीक से नहीं मुड़ता, कोशिकाएं α-कीटोग्लूटारेट को संसाधित करने में विफल हो जाती हैं।
α-कीटोग्लूटारेट कोशिकाओं में जमा हो जाता है। सामान्य अवस्था में, यह ऊर्जावान रूप से परिवर्तित होता है। जब यह जमा होता है, यह mTORC1 को सक्रिय करता है - कोशिका का "विकास स्विच"।
mTORC1 प्रोटीन संश्लेषण को सक्रिय करता है और ऑटोफैगी (कोशिकीय सफाई) को रोकता है। यह न्यूरॉन्स के लिए एक आपदा है जो साफ रहने के लिए ऑटोफैगी पर पनपते हैं।
न्यूरॉन्स में अपशिष्ट जमा होता है, वे कार्य खो देते हैं, और अंततः मर जाते हैं। न्यूरोडीजेनेरेशन।

"दो अलग-अलग जीन, एक मार्ग। यदि हम मार्ग को समझते हैं, तो हमारे पास इलाज करने का एक तरीका है।"

समाधान: रैपामाइसिन ने लक्षणों को उलट दिया

रैपामाइसिन (Sirolimus) एक ज्ञात दवा है जो mTORC1 मार्ग को दबाती है। अंग प्रत्यारोपण में प्रतिरक्षादमनकारी के रूप में आम है। शोधकर्ताओं ने पूछा: यदि बच्चों में समस्या अति सक्रिय mTORC1 है, तो क्या रैपामाइसिन मदद करेगी?

उन्होंने उत्परिवर्तन वाली फल मक्खियों में इसका परीक्षण किया। परिणाम नाटकीय था:

जिन मक्खियों का इलाज नहीं किया गया, वे तंत्रिका कार्य हानि से कम उम्र में मर गईं
रैपामाइसिन से उपचारित मक्खियों ने अध:पतन के लक्षणों का महत्वपूर्ण उलटाव दिखाया
उनकी जीवन प्रत्याशा स्वस्थ मक्खियों के करीब पहुंच गई

यह अभी तक मानव चिकित्सा नहीं है, लेकिन यह सिद्धांत का प्रमाण है: NRD1/OGDHL मार्ग के माध्यम से आनुवंशिक न्यूरोडीजेनेरेशन mTORC1 को दबाकर प्रतिवर्ती है।

यह सभी के लिए क्यों प्रासंगिक है?

ये बच्चे बहुत दुर्लभ हैं, लेकिन वे जो मार्ग उजागर करते हैं वह दुर्लभ नहीं है। वास्तव में:

माइटोकॉन्ड्रियल उम्र बढ़ना हम में से प्रत्येक में क्रेब्स चक्र एंजाइमों को प्रभावित करता है, जिसमें OGDH भी शामिल है
α-कीटोग्लूटारेट कुछ हद तक हर बूढ़े व्यक्ति में जमा होता है
अति सक्रिय mTORC1 उम्र बढ़ने की एक प्रमुख विशेषता है, और अल्जाइमर और पार्किंसंस रोगों से जुड़ा है
खराब ऑटोफैगी वृद्ध वयस्कों में मस्तिष्क अपशिष्ट के संचय की अनुमति देती है

दूसरे शब्दों में: बच्चों के चरम लक्षण अतिरंजित रूप में दिखाते हैं कि हम सभी में क्या होता है। जब हम उनमें तंत्र को समझते हैं, तो हम इसे सभी में समझते हैं।

दीर्घायु दवा के रूप में रैपामाइसिन?

यह संबंध दीर्घायु दवा के रूप में रैपामाइसिन में बड़ी रुचि के एक हिस्से की व्याख्या करता है। चूहों में, रैपामाइसिन उन कुछ दवाओं में से एक है जिन्होंने नियंत्रित अध्ययनों में लगातार जीवन बढ़ाया है। कारण: यह mTORC1 को दबाता है, ऑटोफैगी को काम करने देता है, और सभी ऊतकों, जिसमें मस्तिष्क भी शामिल है, में अपशिष्ट संचय को धीमा करता है।

लेकिन रैपामाइसिन बिना कमियों के दवा नहीं है:

प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाता है। संक्रमण का खतरा
ग्लूकोज और वसा चयापचय को नुकसान पहुंचाता है
दीर्घकालिक प्रभाव स्पष्ट नहीं हैं

मानव अध्ययनों में, कम खुराक, गैर-निरंतर रैपामाइसिन दृष्टिकोण (उदाहरण के लिए, हर दिन के बजाय सप्ताह में एक बार) कई दुष्प्रभावों के बिना लाभ दिखाता है। यह एंटी-एजिंग में एक नियमित क्षितिज बन रहा है।

दवा के बिना क्या किया जा सकता है?

रैपामाइसिन के बिना भी, कोई प्राकृतिक तरीकों से ऑटोफैगी को प्रोत्साहित कर सकता है और mTORC1 को कम कर सकता है:

आंतरायिक उपवास: 16/8 या 18/6 ऑटोफैगी को सक्रिय करता है
शारीरिक गतिविधि: विशेष रूप से प्रतिरोध प्रशिक्षण, mTORC1 को संतुलित करता है (इसे अस्थायी रूप से बढ़ाता है, लेकिन समग्र रूप से कम करता है)
हल्का कैलोरी प्रतिबंध: कैलोरी में 10-15% की कमी mTORC1 को कम करती है
अतिरिक्त प्रोटीन नहीं: 1.2-1.6 ग्राम प्रति किग्रा की खुराक पर्याप्त है। बहुत अधिक खुराक mTORC1 को लगातार सक्रिय रखती है
ग्रीन टी और कॉफी: इनमें ऐसे यौगिक होते हैं जो mTORC1 को कम करते हैं (EGCG, क्लोरोजेनिक एसिड)

अनुसंधान निहितार्थ

बेलेन और उनकी टीम की खोज आगे के अध्ययनों के लिए एक द्वार खोलती है। यदि NRD1 और OGDH/OGDHL फोकस हैं, तो शायद रैपामाइसिन की तुलना में अधिक विशिष्ट दवाएं विकसित करने का एक तरीका है जो विशेष रूप से इस मार्ग में मदद करती हैं। वर्तमान में ऐसे अणुओं पर अध्ययन चल रहे हैं जो वैश्विक mTORC1 मार्गों को नुकसान पहुंचाए बिना OGDH को स्थिर करते हैं।

यह एक उदाहरण है कि आधुनिक युग में चिकित्सा अनुसंधान में क्या अच्छा है: दुर्लभ बीमारियों में गहराई से जाने से सामान्य बीमारियों के बारे में अंतर्दृष्टि मिलती है।