Nardilysine et OGDHL : deux gènes rares qui ajoutent une pièce au puzzle du vieillissement cérébral

Comment comprendre le vieillissement cérébral qui prend des décennies ? Parfois, la meilleure façon est d'étudier des enfants qui le présentent de manière accélérée. Une équipe internationale du Texas Children's Hospital et du Baylor College of Medicine, dirigée par le professeur Hugo Bellen, a suivi deux enfants présentant de graves symptômes de neurodégénérescence que personne n'avait réussi à diagnostiquer. Ils ont publié dans Neuron des résultats qui non seulement ont résolu le mystère, mais ont révélé une combinaison de mécanismes qui aide à comprendre également le vieillissement cérébral normal.

Les enfants : deux cas, un diagnostic

Deux enfants, de différentes régions du monde, sont arrivés pour un test génétique avec des symptômes similaires :

• Incapacité de marcher
• Incapacité de manger de manière autonome
• Absence de parole
• Réduction continue de la taille du cerveau (microcéphalie acquise)
• Détérioration progressive des fonctions motrices et cognitives

Tous deux fonctionnaient normalement à la naissance, puis ont commencé à décliner. Des tests génétiques standard ont montré quelque chose d'étrange : les deux enfants étaient porteurs de mutations sur des gènes différents. L'un sur NRD1 (nardilysine), l'autre sur OGDHL. Aucun test n'avait auparavant relié ces deux gènes.

Le lien : tous deux perturbent la même voie métabolique

L'équipe de Bellen a utilisé une approche multi-espèces - en examinant ce qui se passe lorsque les gènes sont supprimés chez les drosophiles, les souris et les cellules humaines en laboratoire. Les résultats ont convergé vers une seule histoire :

1. NRD1 réside dans la mitochondrie. Son rôle est d'aider au repliement correct des protéines. En particulier, il traite l'α-cétoglutarate déshydrogénase (OGDH), une enzyme centrale du cycle de Krebs.
2. OGDH/OGDHL appartiennent à la même famille. Lorsque la nardilysine est absente, l'OGDH n'est pas correctement repliée, les cellules ne parviennent pas à traiter l'α-cétoglutarate.
3. L'α-cétoglutarate s'accumule dans les cellules. Normalement, il est converti en énergie. Lorsqu'il s'accumule, il active mTORC1 - "l'interrupteur de croissance" de la cellule.
4. mTORC1 active la synthèse des protéines et inhibe l'autophagie (nettoyage cellulaire). C'est une catastrophe pour les neurones qui prospèrent grâce à l'autophagie pour rester propres.
5. Les neurones accumulent des déchets, perdent leur fonction et finissent par mourir. Neurodégénérescence.

"Deux gènes différents, une seule voie. Si nous comprenons la voie, nous avons un moyen de traiter."

La solution : la rapamycine a inversé les symptômes

La rapamycine (Sirolimus) est un médicament connu qui supprime la voie mTORC1. Elle est couramment utilisée dans les transplantations d'organes comme immunosuppresseur. Les chercheurs se sont demandé : si le problème chez les enfants est une hyperactivité de mTORC1, la rapamycine aiderait-elle ?

Ils l'ont testé sur des drosophiles porteuses des mutations. Le résultat a été dramatique :

• Les mouches non traitées sont mortes jeunes en raison d'une perte de fonction nerveuse
• Les mouches traitées à la rapamycine ont montré une inversion significative des symptômes de neurodégénérescence
• Leur espérance de vie s'est rapprochée de celle des mouches saines

Ce n'est pas encore une médecine humaine, mais c'est une preuve de concept : la neurodégénérescence génétique via la voie NRD1/OGDHL est réversible par la suppression de mTORC1.

Pourquoi cela concerne tout le monde ?

Ces enfants sont très rares, mais la voie qu'ils révèlent ne l'est pas. En fait :

• Le vieillissement mitochondrial chez chacun de nous affecte les enzymes du cycle de Krebs, y compris l'OGDH
• L'α-cétoglutarate s'accumule dans une certaine mesure chez toute personne âgée
• L'hyperactivité de mTORC1 est une caractéristique centrale du vieillissement, et est liée aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson
• Une autophagie réduite chez les personnes âgées permet l'accumulation de déchets cérébraux

En d'autres termes : les symptômes extrêmes des enfants montrent de manière exagérée ce qui se passe chez nous tous. En comprenant le mécanisme chez eux, nous le comprenons chez tout le monde.

La rapamycine comme médicament de longévité ?

Ce lien explique en partie le grand intérêt pour la rapamycine en tant que médicament de longévité. Chez la souris, la rapamycine est l'un des rares médicaments à avoir prolongé la vie de manière constante dans des études contrôlées. La raison : elle supprime mTORC1, permet à l'autophagie de fonctionner et ralentit l'accumulation de déchets dans tous les tissus, y compris le cerveau.

Mais la rapamycine n'est pas un médicament sans inconvénients :

• Supprime le système immunitaire. Risque d'infections
• Perturbe le métabolisme du glucose et des lipides
• Les effets à long terme ne sont pas clairs

Dans les études humaines, l'approche de la rapamycine à faible dose, non continue (par exemple, une fois par semaine au lieu de tous les jours) montre des avantages sans beaucoup d'effets secondaires. Cela devient un horizon courant en anti-âge.

Que peut-on faire sans médicament ?

Même sans rapamycine, on peut stimuler l'autophagie et réduire mTORC1 par des moyens naturels :

• Jeûne intermittent : 16/8 ou 18/6 active l'autophagie
• Activité physique : en particulier l'entraînement en résistance, équilibre mTORC1 (l'augmente temporairement, mais le réduit globalement)
• Légère restriction calorique : une réduction de 10 à 15 % des calories réduit mTORC1
• Protéines sans excès : un apport de 1,2 à 1,6 g par kg est suffisant. Des doses très élevées activent mTORC1 en permanence
• Thé vert et café : contiennent des composés qui réduisent mTORC1 (EGCG, acides chlorogéniques)

Implications pour la recherche

La découverte de Bellen et de son équipe ouvre la voie à d'autres études. Si NRD1 et OGDH/OGDHL sont au centre, il existe peut-être un moyen de développer des médicaments plus spécifiques que la rapamycine qui ciblent spécifiquement cette voie. Des études sont actuellement en cours sur des molécules qui stabilisent l'OGDH sans affecter les voies globales de mTORC1.

C'est un exemple de ce qui est bon dans la recherche médicale à l'ère moderne : l'étude approfondie des maladies rares conduit à des informations sur les maladies courantes.