Nardilysine et OGDHL : deux gènes rares qui ajoutent une pièce au puzzle du vieillissement cérébral

Comment comprendre le vieillissement cérébral qui prend des décennies ? Parfois, la meilleure façon est d'étudier de jeunes patients qui le présentent de manière accélérée. Une équipe internationale du Texas Children's Hospital et du Baylor College of Medicine, dirigée par le professeur Hugo Bellen, a suivi deux jeunes patients présentant de graves symptômes de neurodégénérescence que personne n'avait réussi à diagnostiquer. Ils ont publié dans Neuron des résultats qui non seulement ont résolu l'énigme, mais ont révélé une combinaison de mécanismes qui pourrait aider à comprendre également le vieillissement cérébral normal.

Les patients : deux cas, un diagnostic

Deux adolescents, de différentes régions du monde, sont arrivés pour un test génétique avec des symptômes similaires :

• Incapacité de marcher
• Incapacité de manger de manière autonome
• Absence de parole
• Réduction continue de la taille du cerveau (microcéphalie acquise)
• Détérioration progressive des fonctions motrices et cognitives

Tous deux fonctionnaient normalement à la naissance, puis ont commencé à décliner progressivement au cours de l'enfance et de l'adolescence. Des tests génétiques standard ont montré une chose étrange : les deux patients étaient porteurs de mutations dans des gènes différents. L'un dans NRD1 (nardilysine), l'autre dans OGDHL. Aucun test n'avait auparavant relié ces deux gènes.

Le lien : tous deux perturbent la même voie métabolique

L'équipe de Bellen a utilisé une approche multi-espèces - examinant ce qui se passe lorsque les gènes sont supprimés chez les mouches des fruits, les souris et les cellules humaines en laboratoire. Les résultats ont convergé vers une seule histoire :

1. NRD1 (nardilysine) réside dans les mitochondries. Il sert de co-chaperon mitochondrial, c'est-à-dire une protéine auxiliaire qui aide au repliement correct d'autres protéines. Son rôle central ici : aider au repliement de l'α-cétoglutarate déshydrogénase (OGDH), une enzyme clé (limitant la vitesse) du cycle de Krebs.
2. OGDHL est un paralogue d'OGDH, c'est-à-dire un gène proche de la même famille qui code une enzyme similaire. Par conséquent, une altération d'OGDHL (chez le deuxième patient) et une altération du repliement d'OGDH (lorsque la nardilysine est absente chez le premier patient) conduisent à la même défaillance : les cellules ne parviennent pas à traiter correctement l'α-cétoglutarate.
3. L'α-cétoglutarate s'accumule dans les cellules. Dans des conditions normales, il est converti plus loin dans le cycle de Krebs. Lorsqu'il s'accumule, il active mTORC1 - "l'interrupteur de croissance" de la cellule.
4. mTORC1 active la synthèse des protéines et arrête l'autophagie (nettoyage cellulaire). C'est une catastrophe pour les neurones qui dépendent de l'autophagie pour rester propres.
5. Les neurones accumulent des déchets, perdent leur fonction et finissent par mourir. Neurodégénérescence.

Deux gènes différents, une seule voie. Et une fois que l'on comprend la voie, une possibilité fondamentale de traitement s'ouvre.

La solution : la rapamycine a atténué les symptômes

La rapamycine (Sirolimus) est un médicament connu qui supprime la voie mTORC1. Elle est couramment utilisée dans les transplantations d'organes comme immunosuppresseur. Les chercheurs ont demandé : si le problème chez les patients est une activité excessive de mTORC1, la rapamycine pourrait-elle aider ?

Ils l'ont testé sur des mouches des fruits porteuses des mutations. Le résultat a été encourageant :

• Les mouches non traitées sont mortes jeunes en raison d'une perte de fonction neuronale
• Les mouches traitées à la rapamycine ont montré une inversion partielle des symptômes de neurodégénérescence
• La neurodégénérescence a ralenti et une partie de la fonction a été préservée plus longtemps

Ce n'est pas encore une médecine humaine, mais c'est une preuve de principe : la suppression de mTORC1 par la rapamycine (ou la restauration partielle de l'autophagie) ralentit partiellement la neurodégénérescence causée par la voie NRD1/OGDHL.

Pourquoi cela pourrait être pertinent pour tout le monde ?

Ces patients sont très rares, mais la voie qu'ils révèlent ne l'est pas. Les chercheurs suggèrent que la découverte relie la maladie rare à des processus plus larges de vieillissement cérébral, et la littérature sur le vieillissement général dresse un tableau similaire :

• La fonction mitochondriale diminue avec l'âge et peut altérer les enzymes du cycle de Krebs, y compris OGDH
• L'hyperactivité de mTORC1 est considérée comme une caractéristique centrale du vieillissement et a été liée dans des études aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson
• Une autophagie médiocre chez les personnes âgées permet l'accumulation de déchets cérébraux

En d'autres termes : il est possible que les symptômes extrêmes des patients montrent de manière exagérée une partie de ce qui se produit dans le vieillissement normal, bien que cette étude spécifique n'ait pas prouvé ce lien pour le vieillissement normal - elle a étudié une maladie génétique rare. Le lien avec le vieillissement est une hypothèse qui s'appuie sur d'autres études sur le vieillissement, et non une conclusion directe de ce travail.

La rapamycine comme médicament de longévité ?

Ce lien explique une partie du grand intérêt pour la rapamycine en tant que médicament potentiel de longévité. Chez la souris, la rapamycine est l'un des rares médicaments qui a constamment prolongé la vie dans des études contrôlées. La raison présumée : elle supprime mTORC1, permet à l'autophagie de fonctionner et ralentit l'accumulation de déchets dans les tissus, y compris le cerveau. Il est important de souligner qu'il s'agit d'un contexte large sur la rapamycine et la voie mTOR, et non d'une conclusion de l'étude NRD1/OGDHL elle-même.

Mais la rapamycine n'est pas un médicament sans inconvénients :

• Supprime le système immunitaire. Risque d'infections
• Peut altérer le métabolisme du glucose et des lipides
• Les effets à long terme chez l'homme ne sont pas encore clairs

Dans les études humaines, l'approche de la rapamycine à faible dose et non continue (par exemple, une fois par semaine au lieu de tous les jours) est examinée comme un moyen d'obtenir des bénéfices avec moins d'effets secondaires. C'est un domaine de recherche actif en anti-âge, pas un traitement approuvé.

Que peut-on faire sans médicament ?

Même sans rapamycine, on peut encourager l'autophagie et réduire l'activité de mTORC1 par des moyens naturels :

• Jeûne intermittent : des fenêtres d'alimentation restreintes (par exemple 16/8 ou 18/6) encouragent l'autophagie
• Activité physique : en particulier l'entraînement en résistance, équilibre mTORC1 (l'augmente temporairement, mais améliore la régulation globale)
• Restriction calorique modérée : une réduction modeste des calories diminue l'activité de mTORC1
• Protéines sans excès : une consommation d'environ 1,2 à 1,6 g par kg est suffisante pour la plupart d'entre nous. Un excès de protéines continu active mTORC1 de manière constante
• Thé vert et café : contiennent des composés liés à une réduction de l'activité de mTORC1 (EGCG, acides chlorogéniques)

Implications pour la recherche

La découverte de Bellen et de son équipe ouvre la porte à d'autres études. Si NRD1 et OGDH/OGDHL sont au centre, il pourrait être possible de développer des médicaments plus spécifiques que la rapamycine ciblant cette voie. Des recherches sont en cours sur des molécules qui stabilisent OGDH sans supprimer toute l'activité de mTORC1 de manière globale.

C'est un exemple de ce qui est bon dans la recherche médicale à l'ère moderne : l'approfondissement des maladies rares conduit parfois à des perspectives qui peuvent également aider à comprendre des processus courants.