Нардилизин и OGDHL: два редких гена, добавляющих фрагмент в пазл старения мозга

Как можно понять старение мозга, которое длится десятилетиями? Иногда лучший способ — учиться у молодых пациентов, у которых оно проявляется в ускоренной форме. Международная команда из Texas Children's Hospital и Baylor College of Medicine под руководством профессора Хьюго Белена проследила за двумя молодыми пациентами с тяжелыми симптомами нейродегенерации, которые никто не мог диагностировать. Они опубликовали в Neuron результаты, которые не только раскрыли загадку, но и выявили комбинацию механизмов, которая может помочь понять и обычное старение мозга.

Пациенты: два случая, один диагноз

Два подростка из разных уголков мира прошли генетическое тестирование с похожими симптомами:

• Неспособность ходить
• Неспособность есть самостоятельно
• Отсутствие речи
• Прогрессирующее уменьшение размера мозга (приобретенная микроцефалия)
• Постепенная утрата двигательных и когнитивных функций

Оба нормально функционировали при рождении, а затем начали постепенно регрессировать в детстве и подростковом возрасте. Стандартные генетические тесты показали нечто странное: у обоих пациентов были мутации в разных генах. У одного — в NRD1 (нардилизин), у другого — в OGDHL. Ни одно исследование ранее не связывало эти два гена.

Связь: оба нарушают один и тот же метаболический путь

Команда Белена использовала многосторонний подход — изучала, что происходит при удалении этих генов у плодовых мушек, мышей и клеток человека в лаборатории. Результаты сложились в единую картину:

1. NRD1 (нардилизин) находится в митохондриях. Он служит митохондриальным ко-шапероном, то есть вспомогательным белком, помогающим правильной укладке других белков. Его основная роль здесь: помогать укладке α-кетоглутаратдегидрогеназы (OGDH), ключевого (скорость-лимитирующего) фермента в цикле Кребса.
2. OGDHL является паралогом OGDH, то есть близким геном из того же семейства, кодирующим похожий фермент. Поэтому повреждение OGDHL (у второго пациента) и нарушение укладки OGDH (при отсутствии нардилизина у первого пациента) приводят к одному и тому же сбою: клетки не могут правильно перерабатывать α-кетоглутарат.
3. α-кетоглутарат накапливается в клетках. В норме он преобразуется далее в цикле Кребса. При накоплении он активирует mTORC1 — «переключатель роста» клетки.
4. mTORC1 активирует синтез белков и подавляет аутофагию (клеточную очистку). Это катастрофа для нейронов, которые зависят от аутофагии для поддержания чистоты.
5. Нейроны накапливают отходы, теряют функцию и в конечном итоге погибают. Нейродегенерация.

Два разных гена, один путь. И как только путь понят, открывается принципиальная возможность для лечения.

Решение: рапамицин облегчил симптомы

Рапамицин (сиролимус) — известный препарат, подавляющий путь mTORC1. Он используется при трансплантации органов как иммунодепрессант. Исследователи задались вопросом: если проблема у пациентов — гиперактивный mTORC1, поможет ли рапамицин?

Они проверили это на плодовых мушках с мутациями. Результат был обнадеживающим:

• Нелеченые мухи умирали молодыми из-за потери нервной функции
• Мухи, получавшие рапамицин, показали частичное обращение симптомов нейродегенерации
• Нейродегенерация замедлилась, и часть функций сохранялась дольше

Это еще не медицина для человека, но это доказательство принципа: подавление mTORC1 с помощью рапамицина (или частичное восстановление аутофагии) частично замедляет нейродегенерацию, вызванную путем NRD1/OGDHL.

Почему это может быть актуально для всех?

Эти пациенты очень редки, но путь, который они раскрывают, не редок. Исследователи предполагают, что находка связывает редкое заболевание с более широкими процессами старения мозга, и из общей литературы по старению вырисовывается похожая картина:

• Митохондриальная функция снижается с возрастом и может нарушать ферменты цикла Кребса, включая OGDH
• Гиперактивность mTORC1 считается ключевой характеристикой старения и была связана в исследованиях с болезнями Альцгеймера и Паркинсона
• Плохая аутофагия у пожилых позволяет накапливать мозговые отходы

Другими словами: возможно, экстремальные симптомы пациентов в преувеличенной форме показывают часть того, что происходит при обычном старении, хотя это конкретное исследование не доказало эту связь для нормального старения — оно изучало редкое генетическое заболевание. Связь со старением — это гипотеза, основанная на дополнительных исследованиях старения, а не прямой результат этой работы.

Рапамицин как препарат для продления жизни?

Эта связь объясняет часть большого интереса к рапамицину как потенциальному препарату для продления жизни. У мышей рапамицин — один из немногих препаратов, последовательно продлевающих жизнь в контролируемых исследованиях. Предполагаемая причина: он подавляет mTORC1, позволяет аутофагии работать и замедляет накопление отходов в тканях, включая мозг. Важно подчеркнуть, что это общий фон о рапамицине и пути mTOR, а не результат самого исследования NRD1/OGDHL.

Но у рапамицина есть и недостатки:

• Подавляет иммунную систему. Риск инфекций
• Может нарушать метаболизм глюкозы и липидов
• Долгосрочные эффекты у людей до сих пор неясны

В исследованиях на людях изучается подход рапамицина в низких и прерывистых дозах (например, раз в неделю вместо ежедневного приема) как способ получить пользу с меньшими побочными эффектами. Это активная область исследований в антивозрастной медицине, а не одобренное лечение.

Что можно сделать без лекарств?

Даже без рапамицина можно стимулировать аутофагию и снижать активность mTORC1 естественными способами:

• Интервальное голодание: ограниченные окна приема пищи (например, 16/8 или 18/6) стимулируют аутофагию
• Физическая активность: особенно силовые тренировки, балансируют mTORC1 (временно повышают его, но улучшают общую регуляцию)
• Умеренное ограничение калорий: скромное снижение калорий снижает активность mTORC1
• Белок без избытка: потребление около 1,2-1,6 г на кг достаточно для большинства. Постоянный избыток белка постоянно активирует mTORC1
• Зеленый чай и кофе: содержат соединения, связанные со снижением активности mTORC1 (EGCG, хлорогеновые кислоты)

Научные последствия

Открытие Белена и его команды открывает дверь для дальнейших исследований. Если NRD1 и OGDH/OGDHL находятся в центре, возможно, удастся разработать более специфичные, чем рапамицин, препараты, нацеленные на этот путь. Ведутся исследования молекул, стабилизирующих OGDH без глобального подавления всей активности mTORC1.

Это пример того, что хорошо в современной медицинской науке: углубленное изучение редких заболеваний иногда приводит к пониманию, которое может помочь и в понимании распространенных процессов.