如果衰老和癌症是一对舞伴，那么端粒酶就是乐队。这种酶负责重建染色体末端的端粒，没有它，干细胞会衰老，细胞的生长潜力也会终结。问题在于：在约90%的癌症类型中，端粒酶被强行激活，使癌细胞能够无限分裂。一个国际团队于2026年3月在《科学》杂志上发表了他们的发现，首次展示了该酶的完整三维图谱，其中包含一个令人惊讶的发现：一个我们此前未知的表面结构，可能成为新一代抗癌药物的靶点。
为什么端粒酶如此重要？
端粒是染色体末端的重复DNA序列，每次细胞分裂都会缩短。当它们磨损到一定程度时，细胞会失去分裂能力（衰老）或死亡（凋亡）。这是一个保护我们免受癌症侵害的自然过程：过度生长的细胞会走向终结。
但这种保护存在缺陷。在90%的癌症类型中，TERT基因（负责产生端粒酶）被重新激活。癌细胞可以无限延长其端粒，从而变得“永生”。这是21世纪初确定的“癌症六大特征”之一。
问题：隐藏的完整图像
几十年来，科学家们只能记录端粒酶的各个部分：仅蛋白质组分、仅RNA、或仅部分复合体。原因在于：该酶结构复杂，其组成部分柔软，在电子显微镜下会移动和分散。如果你看不到完整形态，就无法开发靶向药物。
自2025年初以来，只有两个独立团队成功看到了部分结构，但没有一个团队能够揭示完整的复合体：TERT（蛋白质）、TER（RNA）、Est3（辅助蛋白）——所有这些部分结合在一起。
突破：国际合作
该团队由蒙特利尔大学、加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员领导，使用了冷冻电镜技术。他们将酶冷冻在超薄冰层中，从数百万个不同角度拍摄，并计算出了近乎原子分辨率的完整结构。
为了简化实验，他们选择研究酵母（酿酒酵母）的端粒酶，而非人类端粒酶。酵母的结构不那么复杂，其端粒酶结构与人类本质相似，且更容易在实验室中生产。这一步促成了这场革命。
发现：秘密的锌指结构
当结构被揭示时，团队识别出了一些此前无人描述过的东西：一个锌指结构位于端粒酶内部。锌指是蛋白质中精确抓取DNA或RNA的结构基序。此前我们并不知道端粒酶使用了这种结构。
更重要的发现是：这个锌指不仅仅抓取RNA，它还能激活该酶。没有它，端粒酶存在但不工作。当锌指到位时，它便启动运作。
“这是一块没人知道缺失的拼图。现在清楚了端粒酶如何在正确时机被激活，以及如何在需要时关闭。”
Est3：将一切结合在一起的骨架
该团队还发现了Est3的真正作用，这是一种众所周知但功能不明的蛋白质。在新的图像中，Est3是一个分子骨架，连接端粒酶的所有组分并维持其稳固结构。没有它，酶就会解体。
这也是一个有前景的药物靶点：如果能够破坏Est3，就可以完全消除端粒酶，而不会影响细胞中的其他蛋白质。
为什么这对癌症很重要？
有了这些知识，制药公司可以开发出执行以下两种功能之一的药物：
- 阻断锌指：谨慎地降低端粒酶的激活。对于依赖端粒酶的癌细胞来说，这将是灾难性的。在健康细胞中，影响很小，因为它们只微量使用端粒酶。
- 破坏Est3：一种瓦解端粒酶结构的药物。
小鼠的初步实验计划于2027年进行。如果一切顺利，人体临床试验可能在2029-2030年开始。
对抗衰老的意义
硬币的另一面：衰老。抑制端粒酶的药物有助于对抗癌症，但可能加速衰老（细胞更新减少）。激活端粒酶的药物可以延缓衰老，但会增加癌症风险。
这一新发现开启了组织特异性激活的可能性。一种仅在特定干细胞（例如皮肤或血液中的干细胞）中激活端粒酶，而不影响其他细胞的药物，可以在不带来风险的情况下提供益处。
更广泛的背景
这是该领域科学家所称的基于结构的药物设计的一个例子。与其随机寻找药物，不如观察药物靶点的3D结构，并设计一个精确匹配的分子。自2010年以来，大多数新药都是这样开发的。现在，我们终于有了设计针对端粒酶药物的工具。
这一发现释放了数十年的药物研究潜力。此前，制药公司盲目尝试开发端粒酶抑制剂，许多都失败了。现在，他们有了地图。
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.