Se invecchiamento e cancro danzassero in coppia, la telomerasi sarebbe l'orchestra. Questo enzima è responsabile della ricostruzione dei telomeri alle estremità dei cromosomi, e senza di esso le cellule staminali invecchierebbero e il potenziale di crescita delle cellule finirebbe. Il problema: in circa il 90% dei tipi di cancro, la telomerasi viene attivata forzatamente e permette alle cellule tumorali di dividersi all'infinito. Un team internazionale che ha pubblicato i suoi risultati su Science nel marzo 2026 presenta per la prima volta una mappa tridimensionale completa dell'enzima nei lieviti, e al suo interno una scoperta sorprendente: una struttura superficiale che non conoscevamo, che in futuro potrebbe diventare un bersaglio per la ricerca di farmaci antitumorali.
Perché la telomerasi è così importante?
I telomeri, sequenze di DNA ripetute alle estremità dei cromosomi, si accorciano ad ogni divisione cellulare. Quando si consumano abbastanza, la cellula perde la capacità di dividersi (senescenza) o muore (apoptosi). Questo è un processo naturale che ci protegge dal cancro: una cellula che è cresciuta troppo va incontro al suo destino.
Ma c'è un difetto in questa protezione. Nel 90% dei tipi di cancro, il gene TERT (che produce la telomerasi) viene riattivato. Le cellule tumorali possono allungare i loro telomeri senza limiti, diventando immortali. L'immortalità replicativa è uno dei "segni distintivi del cancro" (Hallmarks of Cancer) descritti da Hanahan e Weinberg nel 2000.
Il problema: nascondere l'immagine completa
Per decenni gli scienziati hanno documentato la telomerasi a pezzi: solo il componente proteico, solo l'RNA, solo una parte del complesso. Il motivo: l'enzima è complesso, le sue parti sono morbide, e al microscopio elettronico si muove e si disperde. Non si può sviluppare un farmaco mirato se non si vede la forma completa.
La conoscenza strutturale della telomerasi è rimasta parziale per anni: singoli componenti sono stati mappati separatamente, ma nessuno era riuscito a rivelare il complesso completo, TERT (la proteina), l'RNA e le proteine ausiliarie, tutti insieme. Questa ricerca è la prima a presentare la struttura completa dell'oloenzima telomerasi, e in questo caso proprio nei lieviti.
La svolta: una collaborazione internazionale
Il team, in collaborazione tra Università di Montréal, Università di Sherbrooke e MRC Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, Regno Unito, ha utilizzato la Cryo-EM (microscopia elettronica criogenica). Hanno congelato l'enzima in ghiaccio ultra-sottile, lo hanno fotografato da milioni di angolazioni diverse e hanno calcolato la forma completa con risoluzione quasi atomica. La ricerca è stata guidata da Hongmiao Hu, primo autore del MRC Laboratory, e Thi Hoang Duong Nguyen, ricercatrice senior del MRC Laboratory, insieme a Pascal Chartrand dell'Università di Montréal.
Per semplificare l'esperimento, hanno scelto di lavorare con la telomerasi del lievito (Saccharomyces cerevisiae) invece di quella umana. I lieviti sono meno complessi ed è più facile produrre il loro enzima in laboratorio. È importante sottolineare: la struttura della telomerasi del lievito differisce significativamente da quella umana e dei vertebrati, ma il meccanismo centrale è conservato (ad esempio Est3 nel lievito è l'omologo di TPP1 umano). Questo è stato il passo che ha permesso la rivoluzione.
La scoperta: un dito di zinco segreto
Quando la struttura è stata rivelata, il team ha identificato qualcosa che nessuno aveva mai descritto prima: un dito di zinco (zinc finger) all'interno della telomerasi. I dita di zinco sono motivi strutturali nelle proteine che afferrano DNA o RNA con precisione. Finora non sapevamo che la telomerasi ne usasse uno.
La scoperta sorprendente: questo dito afferra una parte dell'RNA della telomerasi e così facendo stimola l'attività dell'enzima. Quando il team ha creato una mutazione nel dito, l'attività della telomerasi è quasi scomparsa.
"La nostra ricerca indica che questo dito di zinco si lega a una parte dell'RNA della telomerasi, stimolando così l'attività dell'enzima", ha detto Pascal Chartrand dell'Università di Montréal.
Est3: lo scheletro che tiene tutto insieme
Il team ha anche scoperto il vero ruolo di Est3, una proteina che tutti conoscevano ma di cui non capivano la funzione. Nella nuova immagine, Est3 è uno scheletro molecolare che collega tutti i componenti della telomerasi e mantiene la sua struttura solida. Senza di esso, l'enzima si disintegra.
Questo è anche un bersaglio farmacologico promettente: se si può smantellare Est3, si può eliminare l'intera telomerasi, senza danneggiare altre proteine nella cellula.
Perché è importante per il cancro?
Con questa conoscenza, i ricercatori potranno in futuro sviluppare farmaci che fanno una di due cose:
- Blocca il dito di zinco: riduce l'attivazione della telomerasi. Nelle cellule tumorali che dipendono dalla telomerasi, questo è un disastro. Nelle cellule sane, l'effetto è minimo perché usano la telomerasi in misura trascurabile.
- Smantella Est3: un farmaco che disgrega la struttura della telomerasi.
È importante chiarire il contesto: si tratta di una ricerca di base in biologia strutturale, su un enzima di lievito. Attualmente non esiste una tempistica per lo sviluppo di un farmaco, e qualsiasi trattamento che potrebbe derivarne è lontano molti anni e non è ancora pianificato. Il valore della ricerca sta nel fornire per la prima volta la "mappa" strutturale che in futuro permetterà la progettazione di molecole mirate.
Implicazioni per l'anti-invecchiamento
L'altro lato della medaglia: l'invecchiamento. I farmaci che sopprimono la telomerasi aiutano contro il cancro ma possono accelerare l'invecchiamento (meno rinnovamento cellulare). I farmaci che attivano la telomerasi possono rallentare l'invecchiamento ma comportano il rischio di cancro.
Una comprensione strutturale più approfondita apre in futuro la possibilità teorica di un'attivazione tessuto-specifica. Un farmaco che attivi la telomerasi solo in specifiche cellule staminali (ad esempio nella pelle o nel sangue), senza raggiungere altre cellule, potrebbe dare i benefici senza il rischio. Questa è una visione lontana, non una promessa.
Contesto più ampio
Questo è un esempio di ciò che gli scienziati nel campo chiamano structure-based drug design. Invece di cercare farmaci a caso, si osserva il bersaglio del farmaco in 3D e si progetta una molecola che si adatti perfettamente. La maggior parte dei nuovi farmaci dal 2010 è stata sviluppata in questo modo. Ora, finalmente, c'è uno strumento strutturale iniziale per pensare a farmaci contro la telomerasi, anche se la strada è ancora lunga e sono necessari studi sull'enzima umano.
Questa scoperta getta le basi per decenni di ricerca farmacologica. Finora, i ricercatori hanno tentato di sviluppare inibitori della telomerasi senza un'immagine strutturale completa, e molti sforzi sono falliti. Ora, almeno nei lieviti, c'è una mappa.
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