"Забруднення РНК": нова гіпотеза про старіння мозку, яка отримала фінансування на дослідження

Протягом десятиліть ми описували старіння мозку через зношування нейронів, пошкоджені білки та запалення. Тепер нова ідея починає набирати обертів: "забруднення РНК" (RNA pollution). Команда дослідників з UC San Diego, Salk Institute та Sanford Burnham Prebys під керівництвом професора Gene Yeo з UC San Diego отримала грант у розмірі 13 мільйонів доларів на чотири роки від CIRM (Каліфорнійського інституту регенеративної медицини) для вивчення гіпотези: як забруднювачі РНК накопичуються в клітинах мозку з віком і чи можна щось з цим зробити. Важливо з самого початку пояснити: це грант на дослідницький проект, який перевіряє ідею, а не завершене дослідження чи доведене відкриття.

Що таке РНК взагалі?

ДНК — це книга. РНК — це тимчасова копія розділу або абзацу. Кожного разу, коли клітині потрібно виробити білок, вона копіює інструкції з ДНК у РНК, виконує складну обробку РНК, а потім надсилає її до рибосоми для трансляції в білок. Це безперервний процес, який постійно відбувається в кожному з 86 мільярдів нейронів мозку.

Проблема: процес не є ідеальним. При кожному запуску існує невелика ймовірність, що щось піде не так. РНК отримає неправильну версію, частина не буде оброблена або буде неправильно розрізана. У молодому віці механізми контролю якості виявляють пошкоджену РНК і видаляють її. Гіпотеза полягає в тому, що з віком ці механізми слабшають.

Забруднення РНК: накопичення помилок (гіпотеза)

"Забруднення РНК" — це загальна назва, яку дослідники дають усім типам проблемної РНК, яка може накопичуватися:

• Пошкоджена РНК: зламані послідовності або послідовності з відсутніми частинами
• Необроблена РНК: послідовності, які не пройшли необхідні етапи обробки
• Повторювана РНК: послідовності, які замикаються в петлю і не руйнуються
• Чужорідна РНК: послідовності вірусного походження або з мобільних генетичних елементів у геномі

Згідно з моделлю, запропонованою командою, кожен з них у невеликій кількості не є проблемою, і клітина його видаляє. Але з віком, коли механізми очищення слабшають, накопичення зростає. Важливо зазначити, що це все ще робоча гіпотеза: точний обсяг накопичення та його величина в різному віці — це саме те, що це дослідження має виміряти, і наразі немає встановлених даних з цього питання.

Чому це може бути важливим для хвороби Альцгеймера та Паркінсона?

Основне питання, яке досліджує команда, полягає в тому, чи є забруднення РНК не лише симптомом старіння, але й активним фактором нейродегенеративних захворювань. Головний дослідник, професор Gene Yeo, описує це так: згідно з робочою моделлю команди, однієї мутації недостатньо, щоб викликати захворювання, поки до неї не приєднається пов'язане з віком забруднення РНК. Іншими словами, якщо виявиться, що це дійсно так, можливо, можна буде посилити стійкість нейронів навіть за наявності небезпечної мутації.

Це все ще гіпотеза, яку потрібно довести. Передбачуваний ланцюжок, який дослідження намагатиметься перевірити:

1. Пошкоджена РНК накопичується і створює навантаження на клітинні механізми очищення
2. Виникає локальне запалення в нейроні
3. Активуються процеси запрограмованої клітинної смерті
4. Порушується вироблення нормальних білків

Якщо цей зв'язок буде підтверджено, гіпотеза полягає в тому, що очищення пошкодженої РНК може розірвати це коло. Все це все ще потребує експериментального підтвердження, і саме це є метою профінансованого дослідження.

Проект: картографування забруднення

Команда проведе чотирирічне дослідження, профінансоване 13 мільйонами доларів від CIRM (California Institute for Regenerative Medicine). Заплановані етапи:

1. Картографування: Команда просканує понад 200 ліній клітин людських нейронів та зразки пацієнтів, включаючи спинномозкову рідину та плазму, і спробує надати кожному типу пошкодженої РНК унікальний "відбиток пальця".
2. Порівняння: Будуть вивчені відмінності між нейронами здорових молодих людей, здорових літніх людей та літніх людей з нейродегенеративними захворюваннями, щоб спробувати визначити, які забруднювачі пов'язані з яким процесом.
3. Скринінг ліків: За допомогою передової робототехніки буде проскринінговано тисячі сполук у спробі знайти ті, які здатні очистити забруднення. Пріоритет буде надано лікам, вже схваленим FDA для інших захворювань (drug repurposing), оскільки такий шлях до клініки коротший.
4. Цільові РНК-терапії: Крім того, команда планує розробити специфічні РНК-препарати, які видаляють лише певні забруднювачі.

Важливе зауваження: Усі ці етапи є фундаментальними дослідженнями. Навіть якщо дослідження буде повністю успішним, шлях від лабораторного відкриття до схвалених ліків для людини є довгим, і наразі немає офіційної оцінки часу, коли, якщо взагалі, з цього напрямку з'явиться ліки.

Чим цей підхід відрізняється від того, що вже пробували?

Більшість спроб лікувати хворобу Альцгеймера до сьогодні були зосереджені на білках (амілоїд, тау), і багато з них зазнали невдачі. Гіпотеза, що лежить в основі цього проекту, пропонує подивитися на більш ранній етап ланцюжка, на рівні РНК, а не лише білка. Ідея: якщо пошкоджена РНК дійсно передує та живить утворення пошкоджених білків, то раннє втручання може бути більш ефективним. Знову ж таки, це твердження, яке дослідження має перевірити, а не доведений висновок.

Що можна зробити тим часом? (Загальна порада для здоров'я мозку)

Важливо пояснити: наступні втручання є загальними рекомендаціями для здоров'я мозку, що базуються на доказах, і не доведено, що вони очищають "забруднення РНК" (яке саме по собі все ще є гіпотезою). Це просто звички, які мають дослідницьку підтримку для загального здоров'я мозку:

1. Якісний сон. Під час глибокого сну глімфатична система допомагає виводити відходи з мозку.
2. Фізична активність. Стимулює вироблення нейротрофічних факторів і підтримує здоров'я мозку в довгостроковій перспективі.
3. Інтервальне голодування / обмеження калорій. Активує аутофагію (клітинне очищення), яка видаляє пошкоджені клітинні компоненти, включаючи білки.
4. Середземноморська дієта. Багата на компоненти, що зменшують запалення, і був виявлений помірний, але послідовний зв'язок між нею та уповільненням когнітивного зниження.

Жодна з цих рекомендацій не замінює медичну консультацію, і вони не пов'язані безпосередньо з результатами, яких намагатиметься досягти профінансоване дослідження.

Широкий контекст: ера РНК-препаратів

Цей проект є частиною ширшої тенденції в медицині. Технології на основі РНК набрали обертів в останні роки (наприклад, мРНК-вакцини), і зараз вивчаються додаткові застосування при генетичних захворюваннях, раку та нейродегенеративних хворобах. Грант CIRM є одним із ряду дослідницьких інвестицій у цій галузі. Якщо гіпотеза про "забруднення РНК" підтвердиться, вона може змінити те, як ми розуміємо старіння мозку, але це все ще відкрите питання, яке це дослідження лише починає вивчати.