"Inquinamento da RNA": la nuova ipotesi sull'invecchiamento cerebrale che ha ottenuto finanziamenti per la ricerca

Per decenni abbiamo descritto l'invecchiamento cerebrale attraverso l'usura dei neuroni, le proteine danneggiate e l'infiammazione. Ora una nuova idea sta prendendo piede: "inquinamento da RNA" (RNA pollution). Un team di ricercatori presso UC San Diego, il Salk Institute e il Sanford Burnham Prebys, guidato dal Prof. Gene Yeo di UC San Diego, ha ottenuto una sovvenzione di 13 milioni di dollari per quattro anni da CIRM (l'Istituto della California per la Medicina Rigenerativa) per esaminare l'ipotesi: come gli inquinanti di RNA si accumulano nelle cellule cerebrali con l'età, e se si possa fare qualcosa al riguardo. È importante chiarire fin dall'inizio: si tratta di una sovvenzione per un progetto di ricerca che testa un'idea, non di una ricerca completata né di una scoperta provata.

Cosa è esattamente l'RNA?

Il DNA è il libro. L'RNA è la copia temporanea di un capitolo o di un paragrafo. Ogni volta che una cellula ha bisogno di produrre una proteina, copia le istruzioni dal DNA all'RNA, esegue sull'RNA un'elaborazione complessa, e poi lo invia al ribosoma che lo tradurrà in proteina. Questo è un processo continuo che avviene costantemente in ciascuno degli 86 miliardi di neuroni nel cervello.

Il problema: il processo non è perfetto. Ad ogni attivazione, c'è una piccola possibilità che qualcosa vada storto. L'RNA riceverà una versione errata, una parte non verrà elaborata o verrà tagliata in modo sbagliato. In giovane età, i meccanismi di controllo qualità identificano l'RNA danneggiato e lo smaltiscono. L'ipotesi è che con l'età questi meccanismi si indeboliscano.

Inquinamento da RNA: accumulo di errori (ipotesi)

"Inquinamento da RNA" è un termine generico che i ricercatori danno a tutti i tipi di RNA problematici che potrebbero accumularsi:

• RNA danneggiato: sequenze rotte o prive di parti
• RNA non elaborato: sequenze che non hanno superato le fasi di elaborazione necessarie
• RNA ripetitivo: sequenze bloccate in un loop e non distrutte
• RNA estraneo: sequenze di origine virale o da elementi genetici mobili all'interno del genoma

Secondo il modello proposto dal team, ciascuno di essi in piccole quantità non è un problema e la cellula lo smaltisce. Ma con l'età, quando i meccanismi di pulizia si indeboliscono, l'accumulo aumenta. È importante notare che questa è ancora un'ipotesi di lavoro: l'entità esatta dell'accumulo e la sua grandezza a diverse età sono proprio ciò che questa ricerca dovrebbe misurare, e non esiste ancora un dato consolidato sull'argomento.

Perché potrebbe essere importante per Alzheimer e Parkinson?

La domanda centrale che il team sta esaminando è se l'inquinamento da RNA non sia solo un sintomo dell'invecchiamento, ma anche un fattore attivo nelle malattie neurodegenerative. Il PI, Prof. Gene Yeo, lo descrive così: secondo il modello di lavoro del team, una mutazione da sola non è sufficiente a causare la malattia finché non si aggiunge l'inquinamento da RNA legato all'età. In altre parole, se si scoprisse che le cose funzionano così, potrebbe essere possibile rafforzare la resistenza dei neuroni anche in presenza di una mutazione pericolosa.

Questo è ancora un'ipotesi da dimostrare. La catena ipotetica che la ricerca cercherà di testare:

1. L'RNA danneggiato si accumula e mette sotto pressione i meccanismi di pulizia cellulare
2. Si genera un'infiammazione locale nel neurone
3. Vengono attivati processi di morte cellulare programmata
4. La produzione di proteine normali viene compromessa

Se questo legame venisse verificato, l'ipotesi è che la pulizia dell'RNA danneggiato potrebbe interrompere il ciclo. Tutto ciò necessita ancora di prove sperimentali, ed è proprio questo l'obiettivo della ricerca finanziata.

Il progetto: mappatura dell'inquinamento

Il team condurrà una ricerca di quattro anni, finanziata con 13 milioni di dollari da CIRM (California Institute for Regenerative Medicine). Le fasi pianificate:

1. Mappatura: il team analizzerà oltre 200 linee cellulari di neuroni umani e campioni di pazienti, inclusi liquido cerebrospinale e plasma, e cercherà di dare a ciascun tipo di RNA danneggiato un'"impronta digitale" unica.
2. Confronto: verranno esaminate le differenze tra neuroni di giovani sani, anziani sani e anziani con malattie neurodegenerative, per cercare di identificare quali inquinanti sono associati a quale processo.
3. Screening farmacologico: con l'aiuto di robotica avanzata, verranno selezionate migliaia di composti nel tentativo di trovare quelli in grado di eliminare l'inquinamento. La priorità sarà data ai farmaci già approvati dalla FDA per altre malattie (drug repurposing), poiché il percorso verso la clinica è più breve.
4. Terapie RNA mirate: inoltre, il team intende sviluppare farmaci RNA specifici che rimuovono solo determinati inquinanti.

Nota importante: tutte queste sono fasi di ricerca di base. Anche se la ricerca avesse pieno successo, il percorso da una scoperta in laboratorio a un farmaco approvato per l'uomo è lungo, e non esiste attualmente una stima temporale ufficiale su quando, se mai, un farmaco uscirà da questo percorso.

Perché questo approccio è diverso da ciò che è già stato tentato?

La maggior parte dei tentativi di curare l'Alzheimer fino ad oggi si è concentrata sulle proteine (amiloide, tau), e molti hanno fallito. L'ipotesi alla base di questo progetto propone di guardare a uno stadio precedente della catena, a livello di RNA e non solo di proteina. L'idea: se l'RNA danneggiato precede e alimenta la formazione di proteine danneggiate, allora un intervento precoce potrebbe essere più efficace. Ancora una volta, questa è un'affermazione che la ricerca intende testare, non una conclusione provata.

Cosa si può fare nel frattempo? (consiglio generale per la salute del cervello)

È importante chiarire: i seguenti interventi sono raccomandazioni generali basate per la salute del cervello, e non sono provati come in grado di eliminare l'"inquinamento da RNA" (che è esso stesso ancora un'ipotesi). Sono semplicemente abitudini che hanno supporto scientifico per la salute cerebrale generale:

1. Sonno di qualità. Durante il sonno profondo, il sistema glinfatico aiuta a rimuovere i rifiuti dal cervello.
2. Attività fisica. Stimola la produzione di fattori neurotrofici e supporta la salute del cervello a lungo termine.
3. Digiuno intermittente / restrizione calorica. Attiva l'autofagia (pulizia cellulare) che rimuove componenti cellulari danneggiati, incluse le proteine.
4. Dieta mediterranea. Ricca di componenti antinfiammatori, ed è stata trovata una correlazione moderata ma coerente con il rallentamento del declino cognitivo.

Nessuna di queste raccomandazioni sostituisce il consiglio medico, e non sono direttamente correlate ai risultati che la ricerca finanziata cercherà di ottenere.

Il contesto più ampio: l'era dei farmaci a RNA

Questo progetto fa parte di una tendenza più ampia in medicina. Le tecnologie basate sull'RNA hanno guadagnato slancio negli ultimi anni (ad esempio i vaccini a mRNA), e ora si stanno esplorando ulteriori usi nelle malattie genetiche, nel cancro e nelle malattie neurodegenerative. La sovvenzione di CIRM si aggiunge a una serie di investimenti di ricerca in questo campo. Se l'ipotesi sull'"inquinamento da RNA" venisse confermata, potrebbe cambiare il modo in cui comprendiamo l'invecchiamento cerebrale, ma questa è ancora una domanda aperta che questa ricerca sta solo iniziando a esaminare.