Các yếu tố Yamanaka trong khớp: Tiêm cục bộ để đảo ngược viêm xương khớp

Viêm xương khớp (OA) ảnh hưởng đến hơn 500 triệu người trên thế giới. Tại Israel, hơn 30% người trên 60 tuổi mắc bệnh này. Các phương pháp điều trị hiện có, vật lý trị liệu, thuốc chống viêm, tiêm axit hyaluronic, và cuối cùng là thay khớp, tất cả đều tập trung vào giảm triệu chứng. Nhưng bệnh vẫn tiếp tục tiến triển. Một nghiên cứu mới được công bố trên Experimental & Molecular Medicine (Nature) đưa ra một cách tiếp cận hoàn toàn khác: tiêm các yếu tố Yamanaka trực tiếp vào khớp để phục hồi sụn về trạng thái trẻ.

Bối cảnh: Tại sao sụn không tự tái tạo?

Sụn là một mô phức tạp và mỏng manh ở đầu xương trong khớp. Nó cung cấp ma sát thấp và hấp thụ sốc. Nhưng nó có một vấn đề: Các tế bào sụn (chondrocytes) phân chia rất khó khăn. Khi sụn bị tổn thương (chấn thương, tuổi tác, béo phì), nó không tự sửa chữa. Theo thời gian, nó bong tróc, xương lộ ra và bắt đầu viêm xương khớp.

Các tế bào sụn cũng có một vấn đề khác: Khi già đi, chúng trở nên lão hóa (senescent) (zombie). Chúng tiết ra các yếu tố gây viêm làm trầm trọng thêm tổn thương trong khớp.

Cách tiếp cận mới: Các yếu tố OSK

Các yếu tố Yamanaka cổ điển gồm 4 (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc). Nhưng c-Myc được coi là yếu tố gây ung thư, do đó hầu hết các nghiên cứu tập trung vào 3 yếu tố đầu tiên. Nhóm này được gọi là OSK (Oct4, Sox2, Klf4). Ba yếu tố này cùng nhau có thể "đưa tế bào ngược thời gian" một phần, mà không có nguy cơ ung thư.

Thí nghiệm

Nhóm nghiên cứu đã xây dựng một vector AAV (virus adeno-associated (AAV2), một vector an toàn cho liệu pháp gen) mang 3 gen OSK. Họ tiêm nó trực tiếp vào khớp gối của những con chuột bị viêm xương khớp. Các gen chỉ được kích hoạt trong các tế bào sụn.

Kết quả

Sau một thời gian theo dõi, nhóm nghiên cứu đã kiểm tra các khớp dưới kính hiển vi và bằng phương pháp quét:

• Cải thiện tính toàn vẹn của sụn. Sụn bị bong tróc bắt đầu tái tạo, với sự cải thiện trong chỉ số OARSI
• Giảm dày xương dưới sụn. Một dấu hiệu cổ điển của viêm xương khớp đã giảm
• Hyalin hóa. Sụn xơ (sẹo, giàu COL1) được chuyển đổi trở lại thành sụn hyaline (bình thường, giàu COL2)
• Thay đổi biểu sinh. Các mô hình DNA methylation trong tế bào sụn giống với tế bào trẻ, kèm theo những thay đổi trong các enzyme DNMT3a và TET2

Cơ chế hoạt động?

OSK hoạt động thông qua một số cơ chế song song:

1. Trẻ hóa biểu sinh. Chúng thay đổi các mô hình DNA methylation, đưa chúng trở lại hồ sơ của một tế bào trẻ. Một tế bào trẻ phân chia nhiều hơn và sản xuất các vật liệu xây dựng cho sụn
2. Giảm lão hóa. Các tế bào sụn từng là zombie quay trở lại chu kỳ phân chia
3. Giảm viêm. Kết quả của việc giảm lão hóa, mức độ viêm trong khớp giảm
4. Sửa chữa ma trận ngoại bào. Các protein cấu thành sụn được tái tạo

Tại sao điều này quan trọng?

Các cách tiếp cận khác vẫn đang được phát triển cho viêm xương khớp:

• Liệu pháp tế bào gốc (tế bào gốc trung mô) - Nhiều nghiên cứu, nhưng kết quả trái chiều
• Kháng thể đơn dòng chống lại các con đường viêm - Đắt tiền
• Senolytic - Đang nghiên cứu
• Liệu pháp gen cho collagen - Đang phát triển

Cách tiếp cận OSK là duy nhất vì nó không điều trị triệu chứng, nó đưa tế bào trở lại hoạt động như trước đây. Thay vì ức chế viêm, nó khiến tế bào tự tái tạo.

An toàn và rủi ro

Hai câu hỏi chính:

1. Nguy cơ ung thư. Không có c-Myc, nguy cơ giảm, nhưng không phải bằng không. Trong nghiên cứu, không quan sát thấy khối u, nhưng điều này sẽ yêu cầu theo dõi lâu dài
2. Tác dụng phụ cục bộ. Viêm do phản ứng với vector AAV, hiếm gặp nhưng có thể xảy ra

Lợi thế của tiêm cục bộ: Các gen chỉ được kích hoạt trong khớp, không phải toàn bộ cơ thể. Điều này làm giảm đáng kể nguy cơ.

Còn bao xa nữa mới đến con người?

Điều quan trọng cần nhấn mạnh: Đây chỉ là kết quả trên chuột. Con đường đến với con người còn dài. Bản thân các nhà nghiên cứu lưu ý rằng để chuyển công nghệ này sang động vật có vú lớn hơn và cuối cùng là con người sẽ yêu cầu các chiến lược tinh vi hơn. Trong số những thách thức cần giải quyết: sản xuất quy mô lớn các vector gen phù hợp với khớp người, quy trình phê duyệt theo quy định và chi phí. Tất cả những điều này sẽ quyết định liệu và khi nào cách tiếp cận này đến được phòng khám. Hiện tại không có mốc thời gian bắt buộc, và bất kỳ ước tính nào về số năm chính xác sẽ chỉ là phỏng đoán.

Điều này có ý nghĩa gì với bạn?

Nếu bạn bị viêm xương khớp ngày hôm nay, phương pháp điều trị này sẽ không sớm có sẵn. Trong thời gian chờ đợi, những gì hiệu quả:

• Duy trì cân nặng khỏe mạnh: Mỗi kg thừa = 4 kg thêm lên khớp
• Tập luyện sức đề kháng: Tăng cường cơ đùi và cơ mông, ảnh hưởng trực tiếp đến khớp
• Omega-3: 2-3 gram mỗi ngày, giảm viêm
• Glucosamine + Chondroitin: Hỗ trợ khiêm tốn nhưng thực sự ở một số người
• Tiêm axit hyaluronic: Chỉ tại phòng khám, cho mức độ nhẹ đến trung bình

Kết luận

Liệu pháp OSK không phải là một loại thuốc có sẵn. Đó là một hy vọng cho tương lai, vẫn cần phải trải qua các thử nghiệm trên động vật có vú lớn và sau đó là trên người. Kết hợp với các thử nghiệm khác về tái lập trình một phần (như của Life Biosciences trên mắt), chúng ta đang chuyển từ thời kỳ mà lão hóa là một số phận sang thời kỳ mà nó là một vấn đề có thể giải quyết. Từng bước một.