노화는 분자, 세포, 조직, 기관 수준에서 다양한 변화를 포함하는 복잡하고 다면적인 과정입니다.
그 결과, 노화된 세포는 최적의 기능을 수행하는 능력을 상실하여 신체 기능 저하와 질병 발생률 증가로 이어집니다.

재프로그래밍은 노화된 세포를 더 젊은 상태로 되돌리는 것을 목표로 하는 혁신적인 연구 접근법입니다.
가장 잘 알려진 버전은 체세포를 유도만능줄기세포(iPS 세포)로 전환하는 데 핵심적인 역할을 하는 유전자 그룹인 Yamanaka 인자의 재발현에 기반을 둡니다.

부분적 재프로그래밍은 이 접근법의 진화된 버전입니다.
체세포를 iPS 세포로 전환시키는 완전한 재프로그래밍과 달리,
부분적 재프로그래밍은 세포의 정체성을 유지하면서 더 정의된 변화를 유도하는 것을 목표로 합니다.
이 접근법은 원칙적으로 더 안전할 수 있으며, 노화 분야의 새로운 연구 가능성을 열어줍니다.

연구는 2024년 eLife 저널에 게재되었으며, 부분적 재프로그래밍의 잠재력을 조사합니다.
Brigham and Women's Hospital 및 Harvard Medical School의 Vadim Gladyshev 연구실 연구팀(Wayne Mitchell, Ludger Gumina, Alexander Tyshkovsky 포함)은
실험실에서 배양된 세포에 대한 부분적 재프로그래밍의 효과를 조사했습니다.

미리 명확히 해야 할 점: 이 연구는 전적으로 실험실 접시(in vitro)에서 배양된 생쥐 섬유아세포에서 수행되었으며, 완전한 동물이나 인간을 대상으로 한 것이 아닙니다. 연구자들은 어린 생쥐(4개월령)와 늙은 생쥐(20개월령)에서 섬유아세포를 분리하여 비교했습니다.

이 연구는 부분적 재프로그래밍이 세포에 미치는 영향을 조사하기 위해 다양한 고급 방법을 사용했습니다:

1. 화학적 부분적 재프로그래밍:

연구자들은 부분적 재프로그래밍을 유도하도록 설계된 작은 화합물(화학 분자) 칵테일을 사용했습니다.
유전적 재프로그래밍과 달리, 이 연구의 화학적 칵테일은 Yamanaka 인자 활성화와 구별되는 메커니즘으로 작용했습니다. 실제로 가장 효과적인 칵테일(7c로 명명)은 Sox2 및 Oct4의 발현을 증가시키지 않았으며, Nanog 및 Myc의 발현을 감소시키기까지 했습니다.
즉, 여기서 세포 회춘은 고전적인 Yamanaka 인자 기반 재프로그래밍과 다른 화학적 경로를 통해 달성되었습니다.

2. 섬유아세포:

연구는 결합 조직에 존재하는 세포인 섬유아세포에 초점을 맞췄습니다.
이 세포들은 실험실에서 비교적 쉽게 배양할 수 있고 정확한 측정을 얻을 수 있기 때문에 선택되었습니다.
또 다른 장점은 섬유아세포가 세포 노화와 관련하여 광범위하게 연구된다는 점입니다.

3. 포괄적인 분자 분석(multi-omics):

부분적 재프로그래밍 후, 연구자들은 다양한 수준에서 세포를 분석했습니다:
- RNA-seq: 세포의 RNA 서열 분석으로 유전자 발현 변화를 식별할 수 있습니다.
- 단백질체학 및 인산화단백질체학: 단백질 및 단백질 인산화의 정량적 분석으로 단백질 수준과 기능의 변화를 식별할 수 있습니다.
- 대사체학: 세포 내 대사산물 분석.
- DNA 메틸화: 후성유전학적 시계 계산에 사용되는 DNA 메틸화 패턴 측정.

4. 기능적 지표:

분자 분석 외에도 다음과 같은 기능적 지표도 측정되었습니다:
- 세포 호흡: 세포 호흡 측정법(respirometry)으로 측정된 미토콘드리아(에너지 생산에 필수적인 세포 소기관) 기능의 지표.
- 미토콘드리아 막 전위: 미토콘드리아 기능의 또 다른 지표.

5. 젊은 세포와 늙은 세포의 비교:

연구는 부분적 재프로그래밍을 거친 젊은 세포와 늙은 세포에서 얻은 결과를 비교했습니다.
이 비교를 통해 효과가 젊은 세포와 늙은 세포에서 다른지 조사할 수 있었습니다.

연구 방법의 장점:

최신 정밀 기술 사용.
메틸화 및 전사체부터 단백질 및 대사산물까지 다양한 수준의 심층 분석.
기능적 지표 검토.
젊은 세포와 늙은 세포의 비교.

연구 결과:

부분적 재프로그래밍 처리는 전사체 수준과 단백질 수준 모두에서 변화를 유발했습니다:

1. 전사체 수준의 변화:

RNA-seq 분석은 많은 유전자의 발현 변화를 보여주었습니다.
일부 변화는 미토콘드리아와 관련된 것을 포함한 대사 과정과 관련되었습니다.

2. 단백질 수준의 변화:

단백질체 분석은 단백질 수준과 기능의 변화를 보여주었습니다.
여기서도 대사 및 미토콘드리아 과정에 관여하는 단백질의 변화가 관찰되었습니다.

3. 기능적 영향:

연구자들은 세포 호흡 및 미토콘드리아 막 전위에서 발견된 바와 같이 세포 기능 지표의 변화를 보고했습니다.
실험실에서 배양된 세포에 대해 계산된 후성유전학적 시계(메틸화 기반) 및 전사 시계에 따르면, 세포의 추정 생물학적 연령이 감소했습니다.

4. 젊은 세포와 늙은 세포의 비교:

칵테일이 유발한 변화는 다양한 연령 그룹 간에 매우 유사했으며, 젊은 세포와 늙은 세포 사이에 높은 상관관계를 보였습니다.
즉, 효과는 늙은 세포에만 국한되지 않고 젊은 세포에서도 관찰되었습니다.

결론:

이 연구는 화학적 부분적 재프로그래밍이 적어도 분자적 지표와 생물학적 시계에 따르면 실험실에서 배양된 세포를 회춘시킬 수 있다는 초기 증거를 제공합니다.
그러나 중요한 점은 이것이 배양 접시 속 생쥐 세포에만 해당되며, 완전한 동물이나 인간을 대상으로 한 것이 아니라는 것입니다.
실험실 결과에서 심혈관 질환, 알츠하이머 또는 암과 같은 노화 관련 질병 치료로의 도약은 현재로서는 멀고 추측에 불과하며, 임상 적용에 대해 논의하기 전에 동물 실험 및 이후 인간 실험을 포함한 훨씬 더 많은 추가 연구가 필요합니다.

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참고문헌:
https://elifesciences.org/articles/90579