Le vieillissement est un processus complexe et multifactoriel, impliquant de nombreux changements aux niveaux moléculaire, cellulaire, tissulaire et des organes.
En conséquence, les cellules âgées perdent leur capacité à fonctionner de manière optimale, ce qui entraîne une diminution des fonctions corporelles et une augmentation de l'incidence des maladies.

La reprogrammation est une approche de recherche innovante visant à ramener les cellules âgées à un état plus jeune.
Sa version la plus connue est basée sur la réexpression des facteurs de Yamanaka,
un groupe de gènes jouant un rôle central dans la transformation des cellules somatiques en cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites).

La reprogrammation partielle est une version émergente de cette approche.
Contrairement à la reprogrammation complète, qui conduit à la transformation des cellules somatiques en cellules iPS,
la reprogrammation partielle vise à induire des changements plus définis dans la cellule, tout en préservant son identité.
Cette approche pourrait être intrinsèquement plus sûre et ouvre de nouvelles possibilités de recherche dans le domaine du vieillissement.

Une étude publiée en 2024 dans la revue eLife examine le potentiel de la reprogrammation partielle.
Une équipe de chercheurs du laboratoire de Vadim Gladyshev au Brigham and Women's Hospital et à la Harvard Medical School, comprenant Wayne Mitchell, Ludger Gumina et Alexander Tyshkovskiy,
a examiné les effets de la reprogrammation partielle sur des cellules cultivées en laboratoire.

Il est important de préciser d'emblée : l'étude a été entièrement réalisée sur des fibroblastes de souris cultivés en boîte de laboratoire (in vitro), et non sur des animaux entiers ou des humains. Les chercheurs ont isolé des fibroblastes de souris jeunes (âgées de 4 mois) et âgées (âgées de 20 mois) et les ont comparés.

Cette étude a utilisé une variété de méthodes avancées pour examiner les effets de la reprogrammation partielle sur les cellules :

1. Reprogrammation partielle chimique :

Les chercheurs ont utilisé des cocktails de petites molécules (composés chimiques), conçus pour induire une reprogrammation partielle.
Contrairement à la reprogrammation génétique, le cocktail chimique dans cette étude agissait par un mécanisme différent de l'activation des facteurs de Yamanaka. En fait, le cocktail le plus efficace (appelé 7c) n'a pas augmenté l'expression de Sox2 et Oct4, et a même réduit l'expression de Nanog et Myc.
Autrement dit, le rajeunissement cellulaire a été obtenu ici par une voie chimique différente de celle de la reprogrammation classique basée sur les facteurs de Yamanaka.

2. Fibroblastes :

L'étude s'est concentrée sur les fibroblastes, des cellules présentes dans les tissus conjonctifs.
Ces cellules ont été choisies car elles sont relativement faciles à cultiver en laboratoire et permettent des mesures précises.
Un autre avantage est que les fibroblastes sont largement étudiés dans le contexte du vieillissement cellulaire.

3. Analyses moléculaires complètes (multi-omiques) :

Après la reprogrammation partielle, les chercheurs ont analysé les cellules à différents niveaux :
- RNA-seq : Analyse des séquences d'ARN des cellules, permettant d'identifier les changements dans l'expression des gènes.
- Protéomique et phosphoprotéomique : Analyse quantitative des protéines et de la phosphorylation des protéines, permettant d'identifier les changements dans les niveaux et la fonction des protéines.
- Métabolomique : Analyse des métabolites dans la cellule.
- Méthylation de l'ADN : Mesure des motifs de méthylation de l'ADN, utilisée pour calculer les horloges épigénétiques.

4. Mesures fonctionnelles :

En plus des analyses moléculaires, des mesures fonctionnelles ont également été effectuées, telles que :
- Respiration cellulaire : Indice de la fonction mitochondriale (organites cellulaires essentiels à la production d'énergie), mesuré par respirométrie.
- Potentiel de membrane mitochondriale : Autre indice de la fonction mitochondriale.

5. Comparaison entre cellules jeunes et âgées :

L'étude a inclus une comparaison entre les résultats obtenus à partir de cellules jeunes et de cellules âgées ayant subi une reprogrammation partielle.
Cette comparaison a permis d'examiner si l'effet différait entre les cellules jeunes et âgées.

Avantages des méthodes de recherche :

Utilisation de technologies modernes et précises.
Analyse approfondie à différents niveaux, de la méthylation et de la transcription aux protéines et métabolites.
Examen de mesures fonctionnelles.
Comparaison entre cellules jeunes et âgées.

Résultats de l'étude :

Le traitement de reprogrammation partielle a induit des changements, tant au niveau de la transcription qu'au niveau des protéines :

1. Changements au niveau de la transcription :

L'analyse RNA-seq a montré des changements dans l'expression de nombreux gènes.
Certains de ces changements étaient liés à des processus métaboliques, y compris ceux associés aux mitochondries.

2. Changements au niveau des protéines :

L'analyse du protéome a montré des changements dans les niveaux et la fonction des protéines.
Là encore, des changements ont été observés dans les protéines impliquées dans les processus métaboliques et mitochondriaux.

3. Effets fonctionnels :

Les chercheurs ont rapporté des changements dans les indices de fonction cellulaire, comme observé dans la respiration cellulaire et le potentiel de membrane mitochondriale.
Selon les horloges épigénétiques (basées sur la méthylation) et les horloges transcriptionnelles calculées sur les cellules cultivées en laboratoire, l'âge biologique estimé des cellules a diminué.

4. Comparaison entre cellules jeunes et âgées :

Les changements induits par les cocktails étaient très similaires entre les différents groupes d'âge, avec une forte corrélation entre les cellules jeunes et âgées.
En d'autres termes, l'effet n'était pas limité aux cellules âgées mais a également été observé dans les cellules jeunes.

Conclusions :

Cette étude fournit des preuves préliminaires que la reprogrammation partielle chimique pourrait rajeunir des cellules cultivées en laboratoire, du moins selon des mesures moléculaires et des horloges biologiques.
Cependant, il est important de nuancer : il s'agit uniquement de cellules de souris en culture, et non d'animaux entiers ou d'humains.
Le passage des résultats de laboratoire au traitement de maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer ou le cancer, est lointain et hypothétique à ce stade, et nécessitera des recherches supplémentaires considérables, y compris des expériences sur des animaux puis sur des humains, avant de pouvoir parler d'application clinique.

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Références :
https://elifesciences.org/articles/90579