Yamanka-factoren herprogrammeren cellen tot fluorinpotente embryonale stamcellen,
ze zorgen ervoor dat de cellen hun cellulaire identiteit resetten (waardoor de cellen hun functies vergeten en de organen waarvoor ze bestemd waren) met behulp van slechts 4 programmeerfactoren
(Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc (OSKM)) Blootstelling aan herprogrammeringsfactoren gedurende een voldoende tijd maakt het mogelijk om de leeftijd van de cel terug te draaien zonder zijn identiteit te wissen.
Dit is de basis voor gedeeltelijke celherprogrammering.
In een studie gepubliceerd in Nature rapporteren wetenschappers het effect ervan op neurogenese, de aanmaak van nieuwe neuronen.
Verhoogde productie van neuroblasten;
De tijd dat een veel voorkomende misvatting was dat oudere hersenen geen nieuwe neuronen produceren, is al lang voorbij.
Sindsdien hebben wetenschappers ontdekt dat bepaalde delen van de hersenen, zoals de hippocampus en de subventriculaire zone (SVZ)
neurogene niches bevatten die zelfs op volwassen leeftijd aanleiding geven tot nieuwe neuronen.
Dit proces vertraagt echter aanzienlijk met de leeftijd.
In hun onderzoek gebruikten de onderzoekers de klassieke Yamanaka OSKM-cocktail.
Veel onderzoekers hebben zich beziggehouden met het vergroten van de efficiëntie van herprogrammering en het verlagen van de risico's op tumoren,
tumoren die voornamelijk geassocieerd worden met c-Myc, maar dit was in dit onderzoek niet het geval.
Eerst gingen de wetenschappers voor herprogrammering van het hele lichaam door genetisch gemanipuleerde muizen te maken die OSKM tot expressie brengen wanneer ze worden behandeld met een moleculaire trigger:
in dit geval doxycycline.
Met behulp van single-cell RNA-sequencing ontdekten de onderzoekers dat met de leeftijd het aandeel neuroblasten, de directe voorlopers van neuronen, onder de afstammelingen van neurale stamcellen (NSC's) afneemt, wat wijst op een verminderde neurogenese.
De behandeling keerde deze trend om en bracht het aandeel neuroblasten terug naar een jeugdig niveau.
Vervolgens gebruikten de onderzoekers een nog geavanceerder muismodel waarin de OSKM-expressie ruimtelijk beperkt was tot alleen de SVZ.
Interessant genoeg stelde deze beperking hen in staat de expressietijd van OSKM te verlengen tot wat dodelijk zou zijn in een model voor het hele lichaam en veilig te werken.
Het effect op de NSC's en neuroblasten was zelfs indrukwekkender dan bij herprogrammering van het hele lichaam.
Geherprogrammeerde neuronstatistieken
Om niche-brede effecten te voorkomen, voerden de onderzoekers ook experimenten uit met in vitro gekweekte NSC's.
Net als een levend organisme produceerden NSC's geoogst van oude muizen een lager percentage neuroblasten dan die geoogst van jongere muizen.
Behandeling van NSC's met OSKM verhoogde het aandeel neuroblasten in hun nakomelingen,
wat duidt op een regeneratief effect dat de zaken weer normaal maakt.
Het zijn echter de neuronen, en niet de voorlopers van neuroblasten, waar we uiteindelijk in geïnteresseerd zijn.
Heeft de behandeling ertoe geleid dat er meer neuronen werden geboren? Blijkbaar wel.
Bij muizen migreren SVZ-afgeleide neuroblasten naar het reukgebied, waar ze volwassen neuronen worden (dit laat zien hoe belangrijk het reukvermogen voor deze dieren is).
Met de leeftijd vertraagt dit proces dramatisch.
De behandeling met OSKM verhoogde het aantal neuronen dat in de reukbol wordt geboren, maar niet tot het juveniele niveau.
Met behulp van eencellige transcriptie en validatie van immunokleuring ontdekken we dat gedeeltelijke herprogrammering van het hele lichaam bij oude muizen het leeftijdsgerelateerde defect in neuroblastische proportie in de neurogene niche van SVZ gedeeltelijk omkeert.
Dit "verjongingseffect" kan worden gereproduceerd door de SVZ zelf te richten op gedeeltelijke herprogrammering, wat wijst op een intrinsiek fenomeen.
Bovendien verbetert gedeeltelijke herprogrammering van oude NSC's in celcultuur autonoom hun differentiatie tot neurale voorlopers.
Het onderzoek in kwestie onthult het effect van gedeeltelijke herprogrammering in oude hersenen door het effect ervan systematisch te testen op verschillende celtypen.
Het volledige onderzoek:
