这个故事始于梅奥诊所两名博士生在走廊里的对话。基南·皮尔逊（Keenan Pearson）研究用于识别脑肿瘤和神经退行性疾病的适配体，即短链合成DNA分子。莎拉·贾基姆（Sarah Jachim）研究僵尸细胞和细胞衰老。当他们在一次科学活动中相遇并交流博士研究心得时，一个起初看似离奇的想法浮现：能否将专为癌症开发的适配体技术，用于识别僵尸细胞？
这个想法被证明是富有成果的。在2025年9月发表于《Aging Cell》期刊的研究中，由生物化学家L. 詹姆斯·马赫三世教授（L. James Maher III）领导的梅奥诊所团队证明，微小的合成DNA分子可以选择性结合僵尸细胞。这是一种识别工具，而非杀死细胞的药物，这是一个需要牢记的重要区别。ScienceDaily于2026年5月15日以“学生的疯狂想法点燃衰老研究突破”为题报道了这一发现。
什么是僵尸细胞？
在深入探讨这一发现之前，理解什么是僵尸细胞至关重要。其科学术语是细胞衰老（cellular senescence），由伦纳德·海弗利克于1961年首次描述，他观察到培养中的体细胞在大约50次分裂后停止分裂。它们不会死亡，但也不再分裂。它们陷入了一种“活着但并非真正活着”的状态。
- 细胞应激：细胞因DNA损伤、氧化应激或端粒缩短至临界阈值以下而进入衰老状态。
- 衰老标志物：僵尸细胞高表达p16INK4a和p21蛋白，以及β-半乳糖苷酶活性增强，后者是实验室中用于识别的标志物。
- 衰老相关分泌表型（SASP）：僵尸细胞分泌的细胞因子、酶和生长因子混合物，会滋养其周围环境并引发慢性炎症。
- 细胞死亡抵抗：与其他受损细胞不同，僵尸细胞相对抵抗凋亡，因此会留在组织中。
在年轻健康的身体中，免疫系统会清除大多数僵尸细胞。但随着年龄增长，免疫功能下降，它们会在组织中逐渐积累。这种积累并非无害：研究已将僵尸细胞确定为许多年龄相关疾病的致病因素之一，从关节炎和纤维化到认知能力下降。
为什么识别和靶向僵尸细胞如此困难？
这正是新研究试图解决的问题。目前尚无一个通用且唯一的生物标志物能识别所有僵尸细胞。常用的标志物如p16和β-半乳糖苷酶并非完全特异于衰老，且通常需要细胞内染色，无法在体内活细胞上进行。结果是：研究人员和药物开发者都难以确切知道僵尸细胞的位置和数量。
这也是现有衰老细胞清除药物（senolytics）的缺点。诸如达沙替尼联合槲皮素（D+Q）、非瑟酮和navitoclax等分子，通过诱导凋亡来杀死僵尸细胞，通常是通过阻断BCL家族中的抗凋亡蛋白。它们有效，但作用于健康细胞中也存在的通路，因此选择性有限。对僵尸细胞的识别越精确，就越能更安全地靶向治疗。
什么是适配体？
适配体是短链合成DNA，能自然折叠成复杂的三维结构。每个适配体折叠成的特定形状使其能结合细胞表面的特定蛋白，类似于钥匙与锁的匹配。可以将其视为抗体的化学替代品。
实际优势巨大：适配体比传统抗体更便宜、更灵活，后者是通常用于区分细胞类型的蛋白质。它们稳定、易于批量生产，且易于调整。团队面临的挑战是从海量可能的序列中，找到那些特异结合僵尸细胞而非健康细胞的罕见适配体。
当前证据
梅奥诊所研究：通过SELEX方法筛选适配体（Aging Cell 2025）
这是核心研究。团队使用了名为SELEX（指数富集的配体系统进化）的方法，这是一个迭代且无偏的选择过程。研究人员没有预先猜测要靶向哪种蛋白，而是筛选了超过100万亿个随机DNA序列，让僵尸细胞本身“选择”那些自然结合它们的序列，经过九轮在僵尸细胞和非僵尸细胞之间的循环选择。
从筛选中识别出十个候选适配体，其中两个被深入表征：6756和6762。两者都能强力结合僵尸细胞。亲和力测量显示解离常数非常低（高亲和力）：适配体6756约为921皮摩尔，适配体6762约为579皮摩尔。质谱分析确定它们结合的靶点是细胞表面的纤连蛋白（fibronectin）变体。需要精确指出的是：研究人员诚实地表示，他们尚不清楚这种纤连蛋白变体究竟如何与衰老相关。
在衰老小鼠组织中的测试
团队不仅在培养皿中测试了适配体，还在组织中进行了测试。适配体6762在22至30个月大的老年小鼠肺组织中显示出显著更强的染色（荧光），相比之下年轻小鼠则较弱，这与预期中年龄相关的僵尸细胞负荷一致。当INK-ATTAC转基因小鼠用清除僵尸细胞的药物处理后，适配体6762的染色相比对照组显著下降。这支持了适配体确实特异结合僵尸细胞的证据。
主要限制：小鼠，而非人类
这是保持比例感的最重要一点。适配体是在小鼠细胞上选择和表征的。当团队在人类细胞（人肺成纤维细胞和IMR90细胞）上测试时，没有一个适配体结合人类僵尸细胞超过阴性对照水平。换句话说，该工具目前的状态是识别小鼠僵尸细胞，而非人类。研究人员强调，在适配体能够可靠识别人类僵尸细胞之前，还需要进一步研究。
为什么这很重要，即使只是小鼠阶段且只是识别工具？
很容易忽视早期阶段的发现，但这里有两个真正的价值。首先，良好的识别工具是所有靶向治疗的前提条件。如果我们能精确知道僵尸细胞的位置和数量，就能测量组织中的衰老负荷，随时间追踪它，并评估衰老细胞清除治疗是否真正有效。
其次，研究人员提出了一个有趣的未来方向：适配体-药物偶联物（aptamer-drug conjugate），即将识别僵尸细胞的适配体分子与衰老细胞清除药物连接，使药物仅在正确细胞附近释放。这不是当前研究的结果，而是一个未来构想，但它说明了精确的识别工具如何能随后提高治疗的选择性。其他潜在应用方向涉及僵尸细胞起核心作用的疾病，如阿尔茨海默病、骨关节炎和肺纤维化，但这些都还很遥远。
这是否意味着已有新的抗衰老疗法？
不，这里需要精确，原因有几个。
这是识别工具，而非药物
测试的适配体不会杀死僵尸细胞。它们结合细胞以标记和识别它们。这里没有任何分子是“抗衰老药物”。任何读到标题并想象一种清除僵尸细胞的药丸的人，都在读不存在的东西。
仍处于小鼠和细胞阶段
适配体是在小鼠细胞上选择的，并未结合人类细胞。通往适用于人类工具的道路漫长，每一步都可能失败。
从小鼠到人类的转化历史
即使在衰老细胞清除领域本身，大多数戏剧性的成功都记录在小鼠身上。开创性研究表明，清除老年小鼠中的僵尸细胞使中位寿命延长了约24%至27%（Baker, van Deursen等人，2016年），并且D+Q治疗改善了老年小鼠的存活率（Xu等人，《Nature Medicine》2018年，治疗后存活率提高约36%）。但大多数在小鼠中的衰老细胞清除成功尚未转化为人类，从实验室到临床的道路充满了失败。
围绕“神奇药物”的炒作
每当衰老领域出现激动人心的消息时，都会有一段兴奋期，然后是清醒期。我们在白藜芦醇、烟酰胺核糖苷和二甲双胍上看到过这种情况。最好保持耐心，跟随证据。
从这项研究中可以学到什么？
- 不要根据标题购买任何东西。没有与这一发现相关的商业产品，任何声称销售“抗衰老适配体”或“僵尸细胞清洁剂”的人都在误导您。这是一个早期阶段的研究工具。
- 支持已经自然清除僵尸细胞的系统：定期体育锻炼、高质量睡眠以允许DNA修复，以及管理慢性压力，都能减缓僵尸细胞的形成并支持免疫系统清除它们。
- 了解天然衰老细胞清除剂，但不要抱太大期望：非瑟酮存在于草莓、苹果和红洋葱中，槲皮素存在于洋葱、苹果和红酒中。初步研究正在测试轻微的衰老细胞清除效果，但人类证据仍然有限。在服用补充剂前咨询医生，特别是如果您正在服药。
- 保持抗炎饮食：橄榄油、蔬菜、豆类、鱼类和浆果能减少氧化应激和炎症，这两者都会促进衰老的形成。
- 以谦逊和耐心关注该领域。如果这样的识别工具成熟到可用于人类，那将需要数年时间。在那之前，健康生活方式的基础是最好的投资。
更广阔的视角
皮尔逊、贾基姆和马赫的故事不仅仅是一项技术发现。它提醒我们科学真正进步的方式：不仅通过大型研究计划，有时也通过来自不同领域的两名学生之间的走廊对话，其中一人带来工具，另一人带来问题。适配体（为癌症开发）与僵尸细胞的结合，对他们任何一人单独来说都不是显而易见的。
这也是一个关于比例感的教训。这里的好消息不是药物，而是一个工具，它可能在未来帮助更精确地识别和靶向治疗。在过去的65年里，僵尸细胞从“培养中的有趣现象”变成了“衰老的核心致病因素”，任何能让我们更好地看到它们的工具，都使我们更接近真正理解这一过程。
最后，这里有一种健康的谦逊。即使经过数十年的研究，我们仍在学习关于僵尸细胞的基础知识，以至于我们仍然不知道为什么纤连蛋白变体恰好标记它们。这种谦逊不应阻止我们，而应激励我们。还有太多东西有待发现，有时这始于一个看似疯狂的想法。
参考文献：
Pearson et al., An Unbiased Cell-Culture Selection Yields DNA Aptamers as Novel Senescent Cell-Specific Reagents, Aging Cell 2025;24(11)
ScienceDaily - A grad student's wild idea sparks a major aging breakthrough
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