僵尸细胞的故事——那些拒绝按时死亡并毒害周围组织的细胞——是过去十年抗衰老领域最激动人心的故事之一。2015年，由Zhu及其同事领导的梅奥诊所团队首次（在《衰老细胞》杂志上）证明，可以通过药物组合达沙替尼 + 槲皮素（D+Q）选择性地清除它们。三年后，2018年，Xu及其同事的团队（在《自然医学》杂志上）证明，清除老年小鼠的衰老细胞改善了身体功能并延长了健康寿命。此后，非瑟酮、navitoclax和其他数十种衰老细胞清除分子进入了研究。但它们都有一个共同的问题：当通过血液全身给药时，它们会不加区别地损害全身的衰老细胞。
2026年3月18日，《自然通讯》杂志发表了一项韩国研究，提出了一种完全不同的方法。由蔚山国立科学技术院（UNIST）化学系的Yoo Ja-hyung教授和建国大学医院眼科的Chung Hye-won教授领导的团队开发了能够识别视网膜中的僵尸细胞、向其递送衰老细胞清除药物并触发受控细胞死亡的纳米颗粒。在小鼠模型中，该治疗导致视网膜中衰老细胞数量显著减少，视网膜功能恢复（通过视网膜电图测量），以及感光细胞层重新增厚。这是对一项原则的早期但令人信服的演示：针对器官而非通过血流进行靶向递送的衰老细胞清除疗法。
近年来关注衰老细胞清除领域的人都知道这为何有趣。全身性衰老细胞清除疗法存在副作用的玻璃天花板，下一步自然是转向器官靶向治疗。这项韩国研究是对此的早期可行性验证，仅在小鼠中进行。现在必须强调：这是一项临床前研究，距离人类应用还有多年，目前尚无获批的眼部靶向衰老细胞清除疗法。
什么是年龄相关性黄斑变性（AMD）？
AMD是西方世界60岁以上成年人视力丧失的头号原因。仅在美国，就有超过1100万人受其影响。在以色列，这也是老年人严重视力障碍的主要原因之一。
- 黄斑：视网膜中心的一个小区域，负责敏锐的中心视力。
- RPE细胞（视网膜色素上皮）：一层为感光细胞提供维护的细胞。它们是视网膜的“维护人员”。
- 两种主要形式：干性AMD（大多数病例，逐渐恶化），湿性AMD（病理性血管生长，快速且侵袭性强）。
- 症状：中心模糊，直线扭曲，阅读和识别人脸困难。
- 现有治疗：每月向眼内注射抗VEGF药物（Eylea、Lucentis），主要用于湿性形式，且仅能延缓，无法治愈。
对于占大多数病例的干性形式，目前尚无治愈性治疗。AREDS2补充剂（锌、铜、叶黄素、玉米黄质）可在一定程度上延缓恶化。在最初的AREDS研究中，该配方将中高风险人群进展为晚期AMD的风险降低了约25%。AREDS2的最新分析显示，地理萎缩向中心扩展的速度减缓了约55%，尽管并非在所有亚组中，并且也存在一些较新的矛盾数据。
干性AMD的恶化缓慢但持续。患者从阅读时轻微模糊开始，发展到识别人脸困难，最终导致功能性中心盲。患者将这种体验描述为“图像中心的黑洞”：周边视力得以保留，但所有直视的东西都消失了。驾驶、阅读、看电视和近距离识别家人变得困难。
对生活质量的影响是巨大的。老年人进行性视力丧失与生活质量显著下降、抑郁风险增加和独立性丧失有关。这就是为什么任何朝着阻止或逆转这一过程的治疗进展都会引起极大兴趣。
与僵尸细胞的联系：机制
RPE细胞在一生中分裂很少。它们暴露在强光、高氧以及它们“清理”的感光细胞副产物中。所有这些都导致慢性氧化应激和DNA损伤的积累。随着年龄增长，越来越多的RPE细胞进入衰老状态，即细胞老化，但不会死亡。
在这种状态下，它们变成了“僵尸”：活着，但分泌有毒的炎症细胞因子（SASP）、分解组织的酶和异常生长因子的混合物。它们毒害周围的健康细胞，促进慢性炎症，并加速整个视网膜的恶化。
该领域多年来悬而未决的问题是：如果我们清除视网膜中的僵尸细胞，能否阻止或改善AMD？使用全身性衰老细胞清除疗法的尝试显示了其安全性限制，因此需要器官靶向方法。
全身性方法的主要问题：即使是健康的身体也需要一些可能被标记为“衰老”的细胞，而遍布全身的治疗会增加损害有用细胞群体的风险。眼部靶向方法试图通过让身体其他部分不参与来解决这个问题。这正是韩国团队试图攻克的挑战：如何仅识别和标记视网膜中的衰老细胞。
纳米颗粒如何识别僵尸细胞？
韩国团队从识别独特的生物地址开始。通过比较小鼠RPE细胞的转录组学分析，他们发现一种名为Bst2（也称为CD317或tetherin）的蛋白质在衰老RPE细胞表面高水平表达，而在年轻健康细胞上几乎不表达。Bst2在此仅用作识别的“锚点”，而非衰老本身的活性因子。
基于这个地址，他们构建了纳米颗粒平台，研究中称为B-Z-PON。这是一种介孔有机硅纳米颗粒，直径约150纳米，其上组装有重组Fc结合域，该域连接着抗Bst2抗体。正是这些抗体赋予了颗粒选择性地附着于展示Bst2的衰老细胞的能力。
这种架构的优势在于其模块化：Fc结合域充当一个“插头”，可以“连接”不同的抗体，从而使平台能够针对不同目标进行调整。在这项研究中，连接的是抗Bst2抗体。
纳米颗粒的多孔核心装载了药物navitoclax（ABT-263），一种BCL-2/BCL-xL抑制剂，可在衰老细胞中触发凋亡。这是一种药物，而非“双重载荷”。巧妙之处在于释放机制：纳米颗粒构建有二硫键，在还原性且富含谷胱甘肽（GSH）的环境中会断裂，正如衰老细胞内部存在的那样。这样，药物主要在对的细胞内释放。对GSH不敏感的对照颗粒保持完整，不会以相同方式释放药物。
简而言之：抗体将颗粒引导至衰老细胞（Bst2），核心的化学性质（GSH依赖性分解）确保ABT-263主要在其内部释放。展示少量Bst2的健康细胞则不会以相同强度结合。
为什么是眼内注射，而不是滴眼液？
大多数读者的第一个问题：为什么需要注射纳米颗粒？为什么不用滴眼液？答案是眼部屏障，即保护视网膜免受外来物质侵害的解剖结构，类似于血脑屏障。像载药纳米颗粒这样的大分子不容易从外部穿过它们。
在研究中，纳米颗粒通过玻璃体内注射给药，将其置于待治疗的RPE层附近。这样它们直接到达目标位置，而不是分散到全身。
当前证据：研究实际显示了什么
两个小鼠模型，使用C57BL/6J小鼠
研究人员在两个互补模型中测试了该治疗，均使用C57BL/6J小鼠：
- 阿霉素诱导的衰老模型：视网膜下注射阿霉素在几天内局部诱导视网膜细胞衰老，从而可以在受控的“衰老”组织上测试治疗。
- 自然衰老小鼠：24个月大的小鼠（相当于人类老年），自然积累了衰老的RPE细胞。
治疗方案
在老年小鼠中，治疗通过三次玻璃体内注射进行，间隔约三周，并在最后一次注射后数周进行分析。也就是说，不是一次“神奇”的注射，而是一系列多次注射。
报告的结果
需要明确：该研究主要以定性方式并与对照组进行显著统计比较报告结果，而非精确的百分比奇迹。报告的内容包括：
- 视网膜中衰老细胞数量显著减少（通过p16阳性细胞和SA-β-gal染色面积测量），选择性清除衰老细胞，同时保留健康细胞。
- 视网膜功能恢复：视网膜电图（ERG）中对光的电反应显著增加，包括a波、b波和c波，表明感光细胞和RPE层功能恢复更好。
- 感光细胞层（外核层，ONL）重新增厚，即组织恢复的结构证据，而不仅仅是阻止恶化。
合理的解释是：清除衰老细胞后，剩余的健康细胞能够恢复正常活动并更好地维护邻近的感光细胞。这是组织环境（而非单个细胞）重要性的有力证据。但再次强调，这仅在小鼠中。
其他眼病呢？
靶向衰老细胞的纳米颗粒概念在理论上并非AMD独有。如果该方法被证明有效，可以想象其他因衰老细胞积累而导致恶化的应用：
- 青光眼：衰老的视网膜神经节细胞导致视神经恶化。目前青光眼治疗主要侧重于降低眼压。
- 糖尿病视网膜病变：来自衰老RPE的慢性炎症加速损伤。对于糖尿病患者，眼部靶向方法尤其有趣，因为全身性药物可能扰乱代谢平衡。
- 其他眼组织老化：随着在不同组织中识别出衰老细胞的独特标志物，原则上可以为每种组织定制纳米颗粒。
但这仍然是愿景，而非数据。更广泛的愿景是一个模块化平台，可以针对不同目标“装载”不同的抗体，但这也需要针对每种组织和疾病单独测试。这里没有全面承诺，只是一个研究方向。
我们是否应该开始期待这种治疗？
兴奋是合理的，但有一些重要的注意事项需要了解。
小鼠与人类之间的差距
临床前模型的结果，即使令人印象深刻，也不能直接转化为人类。许多在小鼠中表现出色的人类治疗在人体试验中失败了。人类的眼睛与小鼠的眼睛在大小、解剖结构和AMD性质上不同。
最大的差距在于时间：在小鼠模型中，衰老在几个月内发生（或通过阿霉素快速诱导），而人类AMD则经过10-20年发展。僵尸细胞的积累要慢得多，累积的损伤更深。在“快速”衰老的小鼠中效果良好的治疗，在具有多年累积损伤的人类中可能表现不同。
另一点：小鼠没有人类意义上的黄斑，主要依赖周边视力。这限制了从模型直接推断人类中心视力的能力。
眼内注射的风险
治疗必须直接注射到眼睛的玻璃体液中。玻璃体内注射存在小而真实的风险，包括眼内感染（眼内炎）、出血和眼压升高。随着时间推移进行一系列注射，累积风险不可忽视，必须与获益进行权衡。
仍未知的事项
纳米颗粒在眼内长期表现如何？重复注射后是否会在组织中积累？眼睛的免疫系统是否会对抗体或颗粒产生反应？这些问题需要进一步研究，随后还需要在更大的动物和人类中进行研究，然后才能谈论治疗。当前研究未测试猴子、兔子或小鼠以外的任何模型。
现实的时间表
小鼠临床前研究是漫长链条中的早期步骤。之后需要额外的安全性研究，只有这样才能考虑人体试验，而人体试验也需要数年时间。即使在乐观情况下，这种治疗距离临床应用还有多年，如果它最终能到达的话。目前尚无获批的眼部靶向衰老细胞清除疗法。
临床上同时发生了什么
与纳米颗粒研究同时，已有针对眼部的衰老细胞清除临床试验。Unity Biotechnology公司开发了UBX1325（foselutoclax），一种注射到眼内并靶向视网膜血管中衰老细胞的BCL-xL抑制剂（不是纳米颗粒，而是直接分子）。在针对糖尿病性黄斑水肿的ASPIRE 2b期试验中，该药物未达到预先指定的主要终点（在第20和24周的平均值上，与阿柏西普相比的非劣效性未达到预设的显著性阈值），尽管它显示出视力改善，并且在某些其他时间点不劣于对照。也就是说，即使是“更简单”的方法也尚未在临床上明确证明自己。这说明了从有希望的结果到获批治疗的道路是多么漫长和不确定。
从这项研究中可以学到什么？
- 如果你有早期AMD或家族史，请进行年度眼科检查。早期发现是保护视力的最重要因素。
- 如果眼科医生推荐，请服用AREDS2补充剂。它们不是药物，但有证据表明在某些干性AMD病例中可延缓恶化。
- 如果你吸烟，请立即戒烟。吸烟是AMD及其快速恶化的最强风险因素之一，仅次于年龄本身。
- 保护眼睛免受紫外线伤害。具有紫外线防护功能的优质太阳镜可长期减少视网膜的氧化应激。
- 保持减少整体衰老细胞负担的生活方式。体育锻炼、优质睡眠和均衡饮食与更好的细胞健康相关。这不是未来治疗的替代品，而是你控制范围内的基础层。
- 食用海鱼、深绿色蔬菜和鸡蛋。Omega-3（DHA）有助于视网膜健康，来自绿色蔬菜和鸡蛋的叶黄素和玉米黄质在黄斑中积累，有助于防止光损伤。地中海饮食与较低的AMD风险相关。
- 保持现实的期望。此处描述的治疗是小鼠研究。它标志着一个有希望的方向，而非可用的解决方案。不要为了等待未来的突破而推迟现有循证治疗。
更广阔的视角
AMD中衰老细胞清除纳米颗粒的故事之所以有趣，是因为它说明了衰老细胞清除领域的一个方向：从粗放的全身治疗向精细的器官靶向治疗的潜在转变。第一代衰老细胞清除疗法（D+Q、非瑟酮）作用于全身，既在需要的地方，也可能在有害的地方。靶向方法试图选择器官和细胞类型，并以更高的精度作用。
纳米技术是实现这一尝试的工具。能够识别特定表面标志物（此处为Bst2）、与之结合并仅在衰老细胞内部条件（此处为富含GSH的环境）下释放药物的纳米颗粒，是一个优雅的想法。但从小鼠中的优雅想法到人类获批治疗之间存在巨大差距，而这正是需要记住的差距。
还值得记住的是，纳米技术过去曾承诺过一些需要很长时间（如果有的话）才能进入临床的伟大事物。需要健康的谨慎。同时，这里有坚实的基础：已知的介孔二氧化硅纳米颗粒化学、从数据中识别的识别标志物以及现有的衰老细胞清除药物（ABT-263）。这不是一个远离科学的愿景，而是一个逐步的研究步骤。
最后，从人文角度来看：如果未来我们能够有效治疗AMD，我们不仅能保护视力，还能保护老年人的独立性、安全行动和社交联系。保护视力就是保护生活质量。这就是为什么像这样的研究会引起兴趣，即使它距离临床应用还很远。
参考文献：
Yoo et al., Bst2-targeted senotherapy restores visual function by eliminating senescent retinal cells, Nature Communications (2026)
Seoul Economic Daily - Nanoparticle Targeting Senescent Cells Restores Vision in Macular Degeneration Model
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