2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了医学史上首款此类药物：Kymriah，一种用于治疗儿童白血病的CAR-T疗法。这个想法既简单又具有革命性。提取患者自身的T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其能够识别癌细胞表面的特定蛋白质，将其扩增至数十亿，然后回输到体内。数周内，这些经过改造的细胞就能消灭癌细胞。
结果令人瞩目：在对所有其他疗法均耐药的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童和年轻成人患者中，总缓解率约为80%。到2024年，已有6种CAR-T疗法获批，主要用于治疗白血病和淋巴瘤。但在临床兴奋之下，一个令人困扰的问题仍然存在：为什么该疗法对部分患者效果极佳，而对另一些患者却失败了呢？
多年来，人们倾向于认为这仅仅是年龄问题。但罗格斯大学2026年初发表在《细胞报告》上的一项新研究（新闻稿于2026年4月发布）提出了更精确的解释：决定成功与否的关键在于从患者体内提取的T细胞的质量，更具体地说，是其中有多少细胞处于衰老状态。年龄与细胞质量相关，但并非唯一决定因素。这将免疫衰老置于先进癌症医学的核心位置。
什么是CAR-T疗法？
CAR-T是嵌合抗原受体T细胞疗法的缩写。步骤如下：
- 采集：从患者体内抽取血液，并从中分离出T细胞（一种特定类型的白细胞）。
- 基因工程：使用病毒载体，将编码嵌合受体的基因导入细胞。该受体由一个识别癌细胞表面特定蛋白质（例如白血病和淋巴瘤中的CD19）的外部部分和一个激活细胞的内部部分组成。
- 扩增：在实验室中培养这些经过改造的细胞数天。需要达到数十亿个细胞。
- 预处理治疗：患者接受轻度化疗（淋巴细胞清除），以清除免疫系统，为新的细胞做好准备。
- 回输：将经过改造的细胞回输到血液中。它们识别并消灭癌细胞。
成功关键取决于所采集细胞的质量。如果它们健康、充满活力且具有年轻特征，它们将在实验室中快速扩增，并在体内成为一支强大的军队。如果其中很大一部分细胞衰老且耗竭，它们在实验室中扩增不佳，并且在体内存活时间过短，无法有效消灭癌细胞。
什么是耗竭的T细胞？
耗竭的T细胞是免疫学中一种众所周知的功能状态。当细胞长期（数月或数年）暴露于抗原时，就会产生这种状态。在这种状态下，它会：
- 失去增殖能力。耗竭的细胞几乎不分裂。（需要精确说明：约50次分裂的海弗利克极限最初是在实验室的成纤维细胞中描述的，而非T细胞；在T细胞中，细胞衰老主要表现为失去分裂和反应能力。）
- 表达抑制性受体，如PD-1、TIM-3、LAG-3，这些受体会阻止免疫反应。
- 分泌较少的细胞因子（IL-2、IFN-gamma），这些细胞因子需要协调免疫反应。
- 获得特殊的表观遗传特征，将其标记为功能受限的细胞。
在老年人中，许多T细胞更倾向于处于耗竭或衰老状态。它们在一生中曾暴露于慢性感染（CMV、EBV）、化疗和反复感染。每一次这样的刺激都留下了耗竭的特征。但即使在老年人中，差异也很大，有些人保持着具有年轻特征的T细胞。
与衰老的联系：免疫衰老
耗竭T细胞背后的广泛现象被称为免疫衰老。这是指免疫系统以相对于身体其他部位更快的速度老化的专业术语。其特征包括：
1. 胸腺萎缩
胸腺是T细胞的生产工厂。它在儿童和青少年时期活跃，在青少年时期就开始萎缩，并随着年龄增长而大部分退化。胸腺越不活跃，身体产生的新（幼稚）T细胞就越少，并且越来越依赖现有的细胞库。
2. 受体多样性下降
年轻人拥有非常丰富的幼稚T细胞受体库，每个受体识别独特的抗原。随着年龄增长，幼稚受体库的多样性减少，身体更难对以前未遇到过的抗原（包括肿瘤新抗原）产生新的反应。
3. 衰老细胞积累
衰老的T细胞在老年人的血液中积累。其中许多细胞非但没有帮助，反而分泌SASP（衰老相关分泌表型），即炎症物质，毒害环境。它们可能损害免疫系统的整体功能。
4. 代谢紊乱
衰老的T细胞通常存在线粒体功能障碍。它们难以产生增殖和攻击所需的能量。在实验室中，它们看起来懒散，在体内也行动迟缓。
当前证据：研究实际发现了什么
主要研究：罗格斯大学，《细胞报告》2026年
这项由罗格斯大学Ricardo Ivan Martinez-Zamudio博士实验室领导的研究发表在《细胞报告》上（2026年初在线发表；新闻稿于2026年4月发布）。重要的是要澄清这项研究实际做了什么，因为网上流传着一些不准确的描述：
- 研究人员从年轻和年老的捐赠者中采集血液，分离出CD8+ T细胞，将其分类为衰老和非衰老细胞，并绘制了每组细胞的基因表达和染色质（表观遗传）景观。
- 他们没有在5个中心对1,800名患者进行前瞻性研究。相反，他们提取了衰老细胞的基因特征，并将其与已发表的接受CAR-T治疗的淋巴瘤（DLBCL）患者的临床数据进行了比对。
主要发现：CD8+ T细胞的衰老特征预测了对CAR-T疗法的反应。其起始细胞和最终产物带有强烈衰老特征的患者更倾向于治疗失败；而具有更年轻特征的患者更倾向于有反应。此外，该研究还确定了驱动衰老程序的转录因子网络（AP1、KLF5、RUNX2），抑制这些网络部分恢复了衰老T细胞对刺激的反应。特别有趣的是：这些网络在年轻人和老年人中作用相似，这意味着衰老本身（而非实际年龄）是核心机制。
研究人员强调，临床分析是回顾性的，需要前瞻性确认，他们计划测试在CAR-T细胞生产前绘制衰老图谱是否能预测谁会对治疗有反应。
重要澄清：CAR-T真的对老年人无效吗？
这里需要谨慎。来自现实世界的数据表明，CAR-T对老年人也有效。70岁及以上患者的完全缓解率与年轻患者相似，甚至在80岁及以上的患者中，完全缓解率也达到约50%，并且该疗法被认为是安全可行的。也就是说，这并非老年人中的普遍失败。该研究的准确信息是，T细胞的质量（衰老程度）预测反应，这是一个与年龄相关但并非仅由年龄决定的变量。这是一个关键的区别：它开辟了提前识别反应不佳风险患者的可能性，而无需仅根据年龄排除任何患者。
改善细胞质量的研究方向
与罗格斯大学的研究同时，一些研究方向正在探索在基因工程之前或期间改善T细胞质量的方法。需要强调的是：其中大多数仍处于早期、临床前或初步试验阶段，尚无最终结果：
- 代谢重编程（临床前）：实验室和动物模型研究表明，改善CAR-T细胞的线粒体功能（例如，通过增强线粒体生物发生和细胞代谢）可以增强其在体内的持久性并减少耗竭。这些是有希望的结果，但尚未在人体中得到证实。
- 衰老细胞清除药物联合CAR-T（正在进行的临床试验，尚无结果）：梅奥诊所目前正在进行一项2期试验（NCT06940297，名为DART），研究达沙替尼 + 槲皮素（一种衰老细胞清除药物组合）与CAR-T疗法联合用于治疗难治性多发性骨髓瘤患者。该试验正在招募参与者，尚未公布结果，因此尚不清楚它是否能改善反应。
超越CAR-T：对疫苗和整个免疫系统的影响
T细胞质量的原则可能解释免疫衰老中的其他现象：
- 流感疫苗对老年人效果较差。耗竭的T细胞形成的免疫记忆较差。这是建议65岁以上人群接种高剂量疫苗的原因之一。
- 检查点抑制剂疗法（Keytruda、Opdivo）在T细胞已经严重耗竭时效果较差，因为仅解除检查点是不够的。
- 老年人对感染的易感性增加，即使免疫系统“在纸面上存在”。
- 老年人对疫苗的反应较弱，即使在加强针之后也是如此。
联系是明确的：T细胞质量影响许多情况下的免疫反应质量，从癌症到感染。如果我们能够维持或改善细胞质量，其影响将超越肿瘤学。
我们能否减缓免疫衰老？
这是该领域真正的兴奋点。目前正在研究的方向（处于不同的成熟阶段）：
1. 胸腺再生
Intervene Immune领导的研究人员测试了生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍的组合是否能再生胸腺。在2019年小型TRIIM研究（9名男性志愿者）中，报告了胸腺再生迹象和表观遗传时钟减少约2.5年。这是一项小型初步研究，计划进行更大规模的后续试验。
2. 来自年轻捐赠者的CAR-T（异体）
不使用患者自身的T细胞，而是使用健康年轻捐赠者的T细胞。障碍：移植物排斥。解决方案，如使用CRISPR编辑去除HLA受体，正在开发和临床试验中，Allogene Therapeutics等公司正在引领这一领域。
3. 来自多能干细胞（iPSC）的T细胞
在这种方法中，从皮肤或血细胞中创建干细胞，对其进行重编程，然后从中培养出新的T细胞。目标：获得一组没有患者累积衰老的均一细胞。Fate Therapeutics（产品FT819）和Century Therapeutics等公司正在这条线上工作。
4. 靶向衰老细胞
随着对衰老特征的理解加深，识别和靶向衰老细胞，或抑制驱动衰老的转录因子（正如罗格斯大学研究在实验室中所展示的）的可能性正在打开。这仍然是一个研究方向，而非可用的治疗方法。
从研究中可以学到什么？
如果你年轻健康，以下建议有助于长期保持T细胞处于良好状态：
- 治疗慢性感染：牙龈炎、活动性CMV、EBV。任何慢性感染都会长期给免疫系统带来负担。
- 避免加工食品，它们会引发慢性炎症。炎症是使T细胞耗竭的刺激。
- 保持健康体重：内脏脂肪会分泌炎症细胞因子。
- 定期进行体育锻炼。有氧运动可减轻炎症并支持免疫功能。
- 保证优质睡眠（7-9小时）。这是免疫系统进行维护的时间。
- 如果你超过60岁，请与医生讨论在常规监测中关注免疫系统健康。
更广阔的视角
CAR-T中T细胞质量的故事揭示了一个衰老医学中的深刻原则：我们的新技术依赖于患者免疫系统的状态。不仅是CAR-T，还有疫苗、免疫疗法和移植，所有这些在功能良好的免疫系统上效果更好。
这将免疫衰老置于未来医学的核心。在某些情况下，在先进治疗之前检查和改善T细胞质量可能是值得的。靶向衰老、代谢重编程和胸腺再生等方向目前正在研究中，但重要的是要记住，其中大多数仍是研究性的，而非获批的治疗方法。
归根结底，问题不仅在于我们如何对抗癌症，还在于我们如何维持需要战斗的军队。我们越了解是什么让T细胞保持年轻和高效，我们就越能不仅改善癌症治疗，而且改善身体的整个防御系统。
参考文献：
Turano et al., Cell Reports 2026 - Age-independent and targetable transcription factor networks regulating CD8+ T cell senescence in aging humans
Rutgers University - Why Cell Therapy Cancer Treatment Sometimes Fails
National Cancer Institute - CAR T-cell Therapy
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